Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rivaroxaban.
Hilfsstoffe
Wasserfreie Zitronensäure, Hypromellose, Mannitol (E421), Mikrokristalline Zellulose und Carmellose-Natrium, Natriumbenzoat (E211) 1.8 mg/ml zubereitete Suspension, Sucralose (E955), Xanthangummi (E415), Aromastoffe, Maltodextrin, Propylenglycol (E1520), Gummi arabicum E414. Gesamtnatrium: 0.5 mg/ml zubereitete Suspension.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pädiatrische Population: Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre
·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
·Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg.

Dosierung/Anwendung

Xarelto junior sollte zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Xarelto junior wird als Suspension mit einer Dosierspritze verabreicht.
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE)
Sollte Xarelto junior nicht sofort verfügbar sein, können bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥30 kg als Überbrückung zerkleinerte Xarelto 15 mg oder 20 mg Filmtabletten verwendet werden (siehe Fachinformation zu Xarelto Filmtabletten).
Eine Behandlung mit Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten (Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre) sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden.
Die Anwendung von Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten die jünger als 6 Monate alt sind, wird in folgenden Fällen nicht empfohlen:
Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt/gefüttert für weniger als 10 Tage (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Dosis zur Behandlung von venösen Thromboembolien richtet sich bei pädiatrischen Patienten mit VTE nach dem Körpergewicht:
Tabelle 1: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht bei Kindern im Alter von 0 bis <18 Jahren zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE)

Um eine therapeutische Dosierung während der Behandlung sicherzustellen, sollte das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis in regelmässigen Abständen überprüft werden (speziell bei Kindern unter 12 kg).
Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥30 kg können die Suspension zum Einnehmen oder Filmtabletten der Dosisstärken 15 mg bzw. 20 mg verwendet werden. In allen anderen Fällen sollte ausschliesslich die Suspension zum Einnehmen verwendet werden, um Dosierungsfehler beim Zerteilen der Filmtabletten zu vermeiden.
Bei einem einmal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden.
Bei einem dreimal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 8 Stunden eingenommen werden.
Herstellung siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior» und beiliegende Gebrauchsanweisung.
Für Kinder mit einem Gewicht unter 4 kg sollte die Xarelto junior Packung mit 2,625 g Granulat verwendet werden.
Für Kinder mit einem Gewicht von 4 kg und mehr sollte die Xarelto junior Packung mit 5,25 g Granulat verwendet werden.
Die Patienten oder die Eltern /Betreuungspersonen sollten darauf hingewiesen werden, welche blaue Dosierspritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das richtige Volumen verabreicht wird. Die individuelle Dosis (in ml) und die Dosierungshäufigkeit sollten angegeben und in das dafür vorgesehene Feld auf die äussere Packung geschrieben werden.
Therapiedauer für die Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE)
Ausser bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Katheter-assoziierten VTE, sollte eine Antikoagulation mit Xarelto junior nach Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) während mindestens 3 Monaten erfolgen. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko überprüft werden. Bei klinischer Notwendigkeit kann die Behandlung von TVT oder LE bis maximal 12 Monate fortgesetzt werden.
Bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Katheter-assoziierten VTE, sollte eine Antikoagulation mit Xarelto junior während mindestens 1 Monat erfolgen. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko überprüft werden. Bei klinischer Notwendigkeit kann die Behandlung von TVT oder LE bis maximal 3 Monate fortgesetzt werden.
Verspätete Dosisgabe / Erbrechen bei der Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE)
Wenn eine Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto junior sofort einnehmen, aber nur wenn dies am selben Tag möglich ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte der Patient diese Dosis auslassen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren. Der Patient darf nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.
Wenn eine Morgen-Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior zweimal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto junior sofort einnehmen, wenn das Vergessen bemerkt wird; sie kann auch zusammen mit der Abend-Dosis eingenommen werden. Eine vergessene Abend-Dosis darf nur am selben Abend nachgeholt werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der Einnahme der empfohlenen regulären Einzeldosis fortfahren.
Wenn eine Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior dreimal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient diese Dosis Xarelto junior nicht mehr einnehmen und beim nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren ohne die vergessene Dosis zu kompensieren.
Bei Ausspucken / Erbrechen der Xarelto junior Dosis innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis erneut eingenommen werden. Bei Erbrechen mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut eingenommen werden und zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie gewohnt fortgefahren werden.
Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
Für die Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit angeborenem Herzfehler werden die untenstehenden, dem Körpergewicht angepassten Verabreichungsschemata empfohlen:
Tabelle 2: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht für die Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff

* Die Dosisangaben basieren auf einer Extrapolation der pharmakokinetischen Daten.
Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥50 kg können sowohl die Suspension zum Einnehmen als auch Filmtabletten der Dosisstärke 10 mg (siehe Fachinformation Xarelto, Filmtabletten) verwendet werden. In allen anderen Fällen sollte ausschliesslich die Suspension zum Einnehmen verwendet werden, um die Dosierungsgenauigkeit zu gewährleisten.
Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg sollten die empfohlene Dosis zweimal täglich einnehmen, solche mit einem Körpergewicht von ≥30 kg einmal täglich.
Bei einem einmal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema sollte Xarelto junior mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden.
Für Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg sollte die Xarelto junior Packung mit 2,625 g Granulat verwendet werden.
Die Patienten oder die Eltern /Betreuungspersonen sollten darauf hingewiesen werden, welche blaue Dosierspritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das richtige Volumen verabreicht wird. Die individuelle Dosis (in ml) und die Dosierungshäufigkeit sollten angegeben und in das dafür vorgesehene Feld auf die äussere Packung geschrieben werden.
Therapiedauer für die Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
Die Entscheidung über die Dauer der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte sich auf eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko beim einzelnen Patienten stützen.
Xarelto junior wurde in einer Studie 12 Monate lang an Kindern mit angeborenen Herzfehlern, die einem Fontan-Eingriff unterzogen worden waren, geprüft (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Verspätete Dosisgabe / Erbrechen in der Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
Wenn eine Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto junior sofort einnehmen, aber nur wenn dies am selben Tag möglich ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte der Patient diese Dosis auslassen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren. Der Patient darf nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.
Wenn eine Morgen-Dosis während dem Dosierungsschema, in dem Xarelto junior zweimal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto junior sofort einnehmen, wenn das Vergessen bemerkt wird; sie kann auch zusammen mit der Abend-Dosis eingenommen werden. Eine vergessene Abend-Dosis darf nur am selben Abend nachgeholt werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der Einnahme der empfohlenen regulären Einzeldosis fortfahren.
Bei Ausspucken / Erbrechen der Xarelto junior Dosis innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis erneut eingenommen werden. Bei Erbrechen mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut eingenommen werden und zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie gewohnt fortgefahren werden.
Magensonden
Xarelto junior Suspension zum Einnehmen kann auch über eine nasogastrale oder Magensonde verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Vor der Verabreichung von Xarelto junior Suspension ist der Sitz der Sonde im Magen abzusichern. Eine Verabreichung von Xarelto junior Suspension distal des Magens ist zu vermeiden. Bei der Verabreichung von Xarelto junior Suspension über Magensonden sollte mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung von Xarelto junior Suspension via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto junior
Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto junior-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
Umstellung von Xarelto junior auf parenteral verabreichte Antikoagulantien
Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto junior Dosis eingenommen werden sollte.
Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto junior
Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto junior-Therapie begonnen werden.
Bei Patienten, die von VKAs auf Xarelto junior umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Xarelto junior fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von Xarelto junior zu bestimmen.
Umstellung von Xarelto junior auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
Bei der Umstellung von Xarelto junior auf VKA in pädiatrischen Patienten soll zunächst über 48 Stunden eine Ko-Administration erfolgen. Nach dieser Zeitspanne soll vor der nächsten regulären Einnahme von Xarelto junior der INR-Wert bestimmt werden. Bei einem INR-Wert ≥2 kann Xarelto junior abgesetzt werden, bei einem INR-Wert <2 soll die Ko-Administration mit VKA fortgeführt werden. Die Bestimmung des korrekten INR-Werts unter Behandlung mit VKA (d.h. ohne möglichen Anstieg durch Rivaroxaban) ist ab ≥24 Stunden nach dem Absetzen von Xarelto junior möglich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) wurden bisher nicht durchgeführt. Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Koagulopathie sollten nicht mit Rivaroxaban behandelt werden.
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto junior kontraindiziert.
Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Kindern und Jugendlichen > 1 Jahr mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig.
Bei Kindern und Jugendlichen > 1 Jahr mit einer mittelschwer oder schwer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung Xarelto junior nicht empfohlen.
Bei Kindern < 1 Jahr sollte die Nierenfunktion nur aufgrund des Serumkreatinins beurteilt werden. Die Anwendung von Xarelto junior wird nicht empfohlen bei Serumkreatinin-Werten > 97.5 Perzentile (Tabelle 3).
Tabelle 3: Serumkreatinin-Referenzwerte bei Kindern < 1 Jahr (Boer et al, 2010)

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban in der Thromboseprophylaxe bei Kindern unter 2 Jahren mit angeborenen Herzfehlern, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurden nicht untersucht. Es stehen keine Daten zur Verfügung.
Die Wirksamkeit von Xarelto in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen zwischen 9 und unter 18 Jahren mit angeborenem Herzfehler deren Körpergewicht mehr als 30 kg beträgt und die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurde keiner klinischen Beurteilung unterzogen. Die bei diesen Patienten empfohlene Dosis (siehe Tabelle 2) basiert auf einer modellgestützten Extrapolation von an 2 bis 8 Jahre alten Kindern im Zustand nach Fontan-Eingriff sowie an unter 18 Jahre alten Kindern und Jugendlichen im VTE-Therapieprogramm erhobenen pharmakokinetischen (PK-)Daten und strebt eine Exposition an, die derjenigen eines zur VTE-Prävention nach einem grösseren orthopädischen Eingriff mit Xarelto 10 mg einmal täglich behandelten Erwachsenen entspricht.
Körpergewicht
Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die Dosierung nach dem Körpergewicht.
Geschlecht
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Xarelto junior ist kontraindiziert bei:
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
·akuter bakterieller Endokarditis;
·klinisch signifikanter aktiver Blutung;
·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;
·dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
·Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko
Xarelto junior sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:
·Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
·kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
·kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
·kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
·vaskulärer Retinopathie;
·intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
·vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
·Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.
Blutungen unter der antithrombotischen Behandlung können einen Hinweis auf eine noch nicht diagnostizierte Krebserkrankung, insbesondere des Magen-Darm- oder Urogenitaltrakts, darstellen. Patienten mit einem aktivem Krebsleiden können gleichzeitig ein höheres Thromboserisiko als auch ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung mit Rivaroxaban bei solchen Patienten sollte gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden, abhängig von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium.
Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto junior muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
Pädiatrische Patienten jünger als 6 Monate
Die Anwendung von Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten die jünger als 6 Monate alt sind, wird in folgenden Fällen nicht empfohlen:
Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche, oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt/gefüttert für weniger als 10 Tage; diese Patienten waren gemäss Studienprotokoll von der Einstein-Junior Studie ausgeschlossen.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.
Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto junior nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 3).
Agranulozytose
Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.
Dermatologische Reaktionen
Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS-Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto junior und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.
Patienten mit künstlichen Herzklappen
Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen. Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention
Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto junior mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
Xarelto junior sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Spinal-/Epiduralanästhesie
Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, solllte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen.
Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.
Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Xarelto für 24 Stunden aufgeschoben werden.
Es liegen keine Daten zu neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Rivaroxaban bei Kindern vor. In dieser Situation sollte Xarelto junior rechtzeitig abgesetzt und ein kurz wirkendes parenterales Antikoagulans in Betracht gezogen werden.
Haemodynamisch instabile Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden
Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.
Hilfsstoffe
Xarelto junior, Granulat, enthält 1.8 mg Natriumbenzoat pro ml Suspension. Natriumbenzoat kann einen Ikterus bei Neugeborenen (bis 4 Wochen alt) verstärken. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
Xarelto junior, Granulat, enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml zubereiteter Suspension, das heisst es ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmass der Interaktionen in der pädiatrischen Population ist nicht bekannt. Die beschriebenen Daten aus Interaktionsstudien bei Erwachsenen sollten für pädiatrische Patienten berücksichtigt werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
Die Metabolisierung von Rivaroxaban erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. In-vitro-Untersuchungen zeigen zudem, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4.
Enzyminhibitoren
In-vivo-Daten
CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:
Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto junior nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.
Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Rivaroxaban mit starken P-pg-Inhibitoren oder CPY3A4-Inhibitoren bei Kindern vor.
Enzyminduktoren
In-vivo-Daten
CYP3A4-Induktoren:
Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.
Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto junior behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
Andere Interaktionen
CYP3A4-Substrate:
Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.
Pharmakodynamische Interaktionen
NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
Warfarin:
Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet.
Wie bei anderen Antikoagulanzien besteht bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI oder SNRI die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos aufgrund der für diese Arzneimittel beschriebenen Wirkung auf die Thrombozyten. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde bei gleichzeitiger Anwendung in allen Behandlungsgruppen eine numerisch höhere Anzahl von schweren oder leichteren klinisch relevanten Blutungen beobachtet.
Andere Interaktionen
Laborparameter:
Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto junior während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in 20 Phase-III-Studien bei etwa 70'000 erwachsenen Patienten und in zwei Phase-II- und zwei Phase-III-Studien bei insgesamt 488 Kindern untersucht.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.
Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:
Sehr häufig: ≥1/10.
Häufig: ≥1/100, <1/10.
Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.
Selten: ≥1/10'000, <1/1000.
Sehr selten: <1/10'000.
Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban beobachtet:
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytose.
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.
Augenerkrankungen
Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).
Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.
Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.
Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der Transaminasen.
Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.
Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.
Gelegentlich: Urtikaria.
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Hämarthrose.
Selten: Muskelblutung.
Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion
Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Folge einer Hypoperfusion ausgelöst durch eine Blutung, Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).
Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.
Selten: Lokalisiertes Ödem.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.
Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.
Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.
Die Sicherheit von Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis < 18 Jahren basiert auf zwei Phase-II- und zwei unverblindeten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie. Die Sicherheit von Rivaroxaban war über die verschiedenen Altersgruppen vergleichbar zum Komparator. Auch war das Sicherheitsprofil in den 488 Kindern, die Rivaroxaban erhielten, ähnlich dem Sicherheitsprofil von Rivaroxaban in Erwachsenen und konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.
Bei pädiatrischen Patienten, die zur Behandlung und Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) Rivaroxaban einnahmen, wurde häufiger von Kopfschmerzen (sehr häufig, 16.7%), Fieber (sehr häufig, 11.7%), Epistaxis (sehr häufig, 11.2%), Erbrechen (sehr häufig, 10.7%), Tachykardie (häufig, 1.5%), Anstieg Bilirubin (häufig, 1.5%) und konjugiertes Bilirubin (selten, 0.7%) berichtet als bei Erwachsenen. Gleich häufig wie bei Erwachsenen wurde von Menorrhagie (häufig, 6.6%) bei weiblichen Jugendlichen nach der Menarche berichtet. Thrombozytopenie, wie beobachtet nach Marktzulassung bei Erwachsenen, war häufig (4.6%) in den pädiatrischen Studien. Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten waren vor allem von mildem bis moderatem Schweregrad.
Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff stützt sich auf die Sicherheitsdaten von 12 Kindern, die in Teil A und 64 Kindern, die in Teil B einer offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie (UNIVERSE) mit Rivaroxaban behandelt wurden Die Sicherheitsergebnisse waren im Allgemeinen zwischen Xarelto und dem Komparator vergleichbar. Zu berücksichtigen ist allerdings die limitierte Datenlage aufgrund der geringen Anzahl Patienten.
Bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff wurden Erbrechen (sehr häufig, 15.8%), Husten (sehr häufig, 13.2%) und Ausschlag (sehr häufig, 10.5%) häufiger berichtet als bei Erwachsenen oder unter dem Komparator.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome
Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
Es liegen beschränkte Daten zu Überdosierung bei Kindern vor. Es gibt keine Daten zu supratherapeutischen Dosen bei Kindern.
Behandlung
Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.
Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:
·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto junior einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure bei Erwachsenen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor und bei Kindern keine. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen weder bei Erwachsenen noch bei Kindern Erfahrungen vor.
Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AF01
Wirkungsmechanismus
Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
Pharmakodynamik
Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC reduzierte den mittleren Neoplastin®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.
Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.
Bei Risikopatienten und bei Umstellung von Antikoagulantien kann als Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban Anti-Faktor-Xa-Aktivität und PT verwendet werden.
Pädiatrische Population
PT (Neoplastin®), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Anti-Faktor-Xa-Test (mit einem kalibrierten quantitativen Text) zeigen eine gute Korrelation zu den Plasmakonzentrationen bei Kindern. Die Korrelation von Anti-Faktor-Xa mit Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen ist linear mit einem Korrelationskoeffizienten von nahezu 1. Individuelle Abweichungen mit höheren oder tieferen Anti-Faktor-Xa-Werten im Vergleich zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration können auftreten. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig. Falls klinisch angezeigt, können Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban-spezifischen Kalibirierungsstandards zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration verwendet werden. Wenn ein Anti-Faktor-Xa-Test zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration in Kindern verwendet wird, muss die untere Nachweisgrenze berücksichtigt werden.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE)
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs. In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
In 438 (87.6%) Kindern war die VTE provoziert durch persistierende und/oder transiente Risikofaktoren. In 56 (11.2%) Kindern war die VTE unprovoziert.
Die initiale Behandlung für mindestens 5 Tage erfolgte mit therapeutischen Dosen von unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux. Anschliessend wurden die Patienten randomisiert (2:1) und erhielten entweder Körpergewicht-angepasste Dosen Rivaroxaban oder die Vergleichsbehandlung Heparin oder Vitamin-K-Antagonist für 3 Monate respektive für 1 Monat bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE. Falls klinisch machbar, wurde am Ende dieser Behandlungsperiode die zu Beginn der Studie (Baseline) durchgeführte bildgebende Diagnostik wiederholt. Basierend auf dem klinischen Ermessen des Prüfarztes konnte die Behandlung anschliessend beendet oder wiederholt für weitere 3 Monate bis zu einer Gesamtdauer von 12 Monaten fortgesetzt werden (bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE Verlängerung um jeweils 1 Monat bis zur maximalen Dauer von 3 Monaten).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren symptomatische rezidivierende VTE. Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Junior

* alle Kinder, die randomisiert wurden.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war in der pädiatrischen VTE Population und der erwachsenen TVT/LE Population ähnlich.
Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurden in der Phase-3-Studie UNIVERSE untersucht. UNIVERSE war eine prospektive, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische, zweiteilige Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Rivaroxaban bei Einmal- und Mehrfachgabe (Teil A) sowie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Anwendung zur Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich mit Aspirin (Teil B) bei Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren mit Einzelventrikel-Defekt, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden. Die Patienten in Teil B (n=98) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert; sie erhielten entweder Rivaroxaban in einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg). Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Die mediane Zeit zwischen Fontan-Eingriff und erstmaliger Verabreichung von Rivaroxaban betrug 4 (Spanne: 2-61) Tage in Teil A und 34 (Spanne: 2-124) Tage in Teil B. Im Vergleich dazu belief sich die mediane Zeit bis zur Einleitung von Aspirin auf 24 (Spanne 2-117) Tage.
Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse war in der Teil B-Gruppe unter Rivaroxaban numerisch niedriger (1 [1.6%]) als in der ASA-Gruppe (3 [8.8%]), siehe Tabelle 5.
Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*

* Full Analysis Set
** Teil A: ein-armig, nicht randomisiert
† Teil B: 2:1 (Xarelto:Aspirin) randomisiert
‡ Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg)
Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban und Acetylsalicylsäure. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse zur Sicherheit in der UNIVERSE-Studie.
Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit (Blutungsereignisse) aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*

*Sicherheitspopulation in Behandlung plus 2 Tage
** Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Xarelto oder Aspirin (circa 5 mg/kg); 2:1 (Xarelto:Aspirin) randomisiert.
† Definiert als klinisch offenkundige Blutung, einhergehend mit einer Abnahme des Hämoglobingehalts um ≥2 g/dl, einer Transfusion des Äquivalents von ≥2 Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut, Blutung an kritischer Stelle oder mit tödlichem Ausgang.
§ Definiert als klinisch offenkundige Blutung, welche die Kriterien für eine schwere Blutung nicht erfüllte, aber mit einer medizinischen Intervention, einem nicht geplanten Arztkontakt, dem vorübergehenden Absetzen der Behandlung, einer Belastung für den Patienten oder der Einschränkung von Alltagsaktivitäten verbunden war.

Pharmakokinetik

Absorption
Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
Für die Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden mit der Xarelto 10 mg-Tablette eingenommen ohne Mahlzeit und Bioäquivalenz mit der Xarelto 20 mg-Tablette eingenommen mit einer Mahlzeit.
Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.
Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
Pädiatrische Population
Wie bei Erwachsenen wird Rivaroxaban bei pädiatrischen Patienten schnell resorbiert. Die Filmtabletten und die Suspension zum Einnehmen unterschieden sich in Bezug auf Geschwindigkeit und Vollständigkeit der Resorption nicht. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit bei Kindern nicht bekannt ist. Bei zunehmenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) Rivaroxaban wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit beobachtet.
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE)
Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder eine dem Körpergewicht angepasste Dosis Rivaroxaban in Form von Filmtabletten oder als Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit, wobei eine Exposition angestrebt wurde, die derjenigen eines mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelten Erwachsenen entspricht. Bei Kindern, die Xarelto zur Behandlung einer venösen Thromboembolie und Prävention eines VTE-Rezidivs erhalten, sollten Xarelto Suspension zum Einnehmen oder Xarelto 15 mg oder 20 mg Tabletten zusammen mit der Verabreichung oder Aufnahme von Nahrung angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»).
Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
Kinder mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff erhielten zur Thromboseprophylaxe dem Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban im Rahmen eines Behandlungsschemas mit zweimal täglicher Verabreichung mit oder ohne Nahrung, wobei eine Exposition angestrebt wurde, die derjenigen eines mit 10 mg Xarelto, einmal täglich, behandelten Erwachsenen entspricht.
Distribution
Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
Pädiatrische Population
In-vitro-Daten lassen keine relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Bindung von Rivaroxaban an Plasmaproteine zwischen Kindern über die verschiedenen Altersgruppen hinweg oder im Vergleich mit Erwachsenen erkennen.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
Metabolismus
Die folgenden Informationen basieren auf in vitro Daten und Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
Pädiatrische Population
Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe an Kinder mit VTE, geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre), ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder mit VTE (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden, Kinder im Alter von 0.5 bis < 2 Jahren 1.9 Stunden und Kinder unter 0.5 Jahren 1.6 Stunden).
Elimination
Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten vor zu Kindern mit Leberfunktionsstörungen.
Erwachsene mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Kindern zeigte eine Analyse keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Clearance von Rivaroxaban, wahrscheinlich weil die Mehrheit der Patienten in den pädiatrischen Studien eine normale Nierenfunktion hatten.
Bei Erwachsenen wurde für Rivaroxaban mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
Geschlecht
Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine explorative Analyse zeigte keine relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen männlichen und weiblichen Kindern mit VTE.
Körpergewicht
Bei Kindern basiert die Dosierung von Rivaroxaban auf dem Körpergewicht. Eine explorative Analyse an Kindern mit VTE zeigte keinen relevanten Einfluss von Unter- oder Übergewicht auf die Exposition.
Ethnische Unterschiede
Bei Erwachsenen wurden bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In juvenilen Ratten, die ab Tag 10 nach Geburt bis zu 3 Monate mit Rivaroxaban behandelt wurden, zeigten sich Anzeichen einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine organspezifische Toxizität.
Sicherheitspharmakologie
In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
Genotoxizität
Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.
Kanzerogenität
Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
Weitere Daten
Ein Invitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Xarelto junior in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Handhabung
Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior (unbedingt beiliegende Gebrauchsanweisung konsultieren!)
Vor der Verabreichung muss dem Granulat Wasser hinzugefügt und durch Schütteln während 60 Sekunden eine homogene Suspension hergestellt werden. Die Flasche muss vor jeder Anwendung 10 Sekunden geschüttelt werden. Die gebrauchsfertige Suspension enthält 1 mg Rivaroxaban pro 1 ml.
Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension und der Verwendung der Dosierspritze von Xarelto junior (Gebrauchsanweisung) ist dem Arzneimittel beigelegt. Eltern und / oder betreuende Personen sollen angewiesen werden, die Patienteninformation und Gebrauchsanweisung zu Xarelto junior sorgfältig zu lesen.
Die individuelle gewichts-spezifische Dosis (in ml) und die Häufigkeit der Verabreichung sollten durch den verschreibenden Arzt / Ärztin oder durch den Apotheker / Apothekerin entsprechend der ärztlichen Verschreibung auf die Verpackung notiert werden.

Zulassungsnummer

67701 (Swissmedic) – Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Packungen

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Packung mit einer Glasflasche mit 2,625 g Granulat (enthält 51.7 mg Rivaroxaban), einer 50 ml-Wasser-Spritze, zwei blauen 1 ml-Dosier-Spritzen, zwei blauen 2.5 ml-Dosierspritzen, zwei blauen 5 ml-Dosierspritzen und einem Adapter.
Packung mit einer Glasflasche mit 5,25 g Granulat (enthält 103.4 mg Rivaroxaban), einer 100 ml-Wasser-Spritze, zwei blauen 5 ml-Dosier-Spritzen, zwei blauen 10 ml-Dosier-Spritzen und einem Adapter.

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2023