Präklinische Daten

Basierend auf einer Reihe von Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Toxizität auf die embryofötale Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Wirkungen im Rahmen von nicht-klinischen Studien deckten sich bei Tieren, die vor Studienbeginn normale Kupferspiegel aufwiesen, grösstenteils mit dem induzierten Kupfermangel im Plasma und in der Leber und liessen sich als solches auf die pharmakologische Wirkung von Trientin zurückführen. Die wesentlichen mit Trientin in Zusammenhang stehenden toxikologischen Befunde, die generell über alle untersuchten Spezies beobachtet wurden, waren u. a. Körpergewichtsverlust oder langsamere Körpergewichtszunahme, veränderte Elektrolyte im Harn, niedrige Kupferkonzentrationen im Plasma und verschiedene histopathologische Veränderungen in der Lunge (vorwiegend interstitielle Pneumonitis). Alle Wirkungen waren reversibel mit Ausnahme des Lungenbefundes; die Dosen, bei denen diese Wirkungen beobachtet wurden, liegen weit über den klinisch verabreichten. Außerdem wurde der Bezug zu Trientin etwas angezweifelt, da die Lungenbefunde in der 26-Wochen-Studie auch bei den meisten Kontrollhunden beobachtet wurden. Bei Hunden traten nach Verabreichung ausgesprochen hoher Mengen an Trientin Ataxie, Tremor, anormaler Gang und Minderaktivität auf. Darüber hinaus wurden manche funktionelle neurologische Störungen festgestellt, insbesondere bei schwer beeinträchtigten Tieren; es wurden jedoch keine Nervenschäden beobachtet. Das Elektrokardiogramm war ebenfalls unauffällig.
Gemäß OECD SIDS (Screening Information Data Set) Triethylentetramin 2002 ist das genotoxische Profil von Trientin als niedrige Priorität/geringes Bedenken klassifiziert.
Mutagenität
Einige positive In vitro-Mutagenitätsdaten wurden erfasst, aber bei In vivo-Testsystemen konnte keine mutagene Aktivität nachgewiesen werden.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität beim Tier mit oraler Gabe von Trientin wurden bisher nicht durchgeführt, aber bei dermaler Anwendung wurde kein Anstieg von Krebs über die Grundlinie festgestellt. Außerdem gibt es Hinweise, die darauf hindeuten, dass Trientin sogar die endogene DNA-Schädigung in einem Rattenstamm (Long-Evans-Cinnamon), der als geeignetes Modell von Morbus Wilson gilt, reduziert. Dies deutet auf ein reduziertes kanzerogenes Risiko für Patienten mit Morbus Wilson als Resultat der Trientin-Therapie hin.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Tieren liess eine hohe Dosis Trientin, verbunden mit einer erheblichen Senkung der Kupferkonzentration im Serum eine frühe Auswirkung auf das Überleben des Embryos und ein geringfügig niedrigeres Fötusgewicht erkennen. Bei niedrigeren Dosen liess sich trotz dosisbezogener Senkungen der Kupferkonzentration im Serum keine embryo-fötale Toxizität erkennen. Diese Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, was auf eine geringe klinische Relevanz hinweist.
Es liegen keine Fertilitätsdaten vor, aber in Studien zur allgemeinen Toxizität bei wiederholter Gabe, war die regelmäßige Abfolge des Sexualzyklus nicht beeinträchtigt und die Geschlechtsorgane wurden nicht als Zielorgane identifiziert.
Weitere Information (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Trientin ist ein bekanntes Irritans, das insbesondere auf die Schleimhäute, oberen Atemwege und Haut wirkt und bei Meerschweinchen, Mäusen und Menschen Hautsensibilisierungen hervorruft (OECD SIDS Triethylentetramin 2002).