Zusammensetzung

Wirkstoffe
Belantamab mafodotin.
Hilfsstoffe
Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure, Trehalose-Dihydrat, Dinatriumedetat (EDTA), Polysorbat 80.
Gesamtnatriumgehalt: 3,15 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Blenrep ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens vier Therapielinien erhalten haben, und deren Erkrankung refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper ist und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Belantamab mafodotin bei Patienten mit vorheriger BCMA-gerichteter CART-Zell-Therapie ist nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Blenrep muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms verfügen.
Empfohlene unterstützende Behandlung
Die Patienten sollten sich vor Behandlungsbeginn, vor den nachfolgenden 3 Behandlungszyklen sowie bei entsprechender klinischer Indikation im weiteren Therapieverlauf einer augenärztlichen Untersuchung, einschliesslich Sehschärfetest und Spaltlampenuntersuchung, unterziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ärzte sollten ihren Patienten empfehlen, ab dem ersten Infusionstag bis zum Ende der Therapie mindestens viermal täglich ein konservierungsmittelfreies Tränenersatzmittel anzuwenden, da sich korneale Symptome damit möglicherweise vermindern lassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, die Symptome von Augentrockenheit zeigen, sollten zusätzliche Behandlungen entsprechend den Empfehlungen des Augenarztes erwogen werden.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis für Blenrep beträgt 2,5 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion alle 3 Wochen.
Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Die empfohlenen Dosisanpassungen für korneale Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt, und diejenige für sonstige unterwünschte Wirkungen in Tabelle 2.
Zu den unerwünschten kornealen Wirkungen können Auffälligkeiten bei der Augenuntersuchung und/oder Veränderungen der Sehschärfe gehören (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der behandelnde Arzt sollte den augenärztlichen Untersuchungsbericht des Patienten vor der Verabreichung der Dosis berücksichtigen und die Dosis von Blenrep basierend auf dem höchsten Schweregrad des Befundes für das am schwersten betroffene Auge bestimmen, da möglicherweise nicht beide Augen im gleichen Masse betroffen sind (Tabelle 1).
Bei der augenärztlichen Untersuchung sollte der Augenarzt Folgendes beurteilen:
·Den bzw. die Hornhautbefund(e) und die Verminderung des bestkorrigierten Visus (BCVA).
·Wenn eine Abnahme des bestkorrigierten Visus vorliegt, sollte der Zusammenhang zwischen den Hornhautbefunden und Blenrep bestimmt werden.
·Die höchste Kategorie aus der Einstufung dieser Untersuchungsergebnisse und des bestkorrigierten Visus sollten dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden.
Tabelle 1: Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen an der Hornhaut

a Die Kategorie des Schweregrads wird durch das am schwersten betroffene Auge definiert, da beide Augen möglicherweise nicht im gleichen Masse betroffen sind.
b Leichte oberflächliche Keratopathie (dokumentierte Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert) mit oder ohne Symptome.
c Moderate oberflächliche Keratopathie – mit oder ohne fleckenartige mikrozystenähnliche Ablagerungen, subepitheliale Trübung (peripher) oder eine neue periphere Stromatrübung.
d Schwere oberflächliche Keratopathie mit oder ohne diffuse mikrozystenartige Ablagerungen an der Hornhaut, subepitheliale Trübung (zentral) oder eine neue Trübung des zentralen Stromas.
e Ein Hornhautdefekt kann zu Hornhautgeschwüren führen. Diese sollten umgehend und wie klinisch indiziert von einem Augenarzt behandelt werden.
Tabelle 2: Dosisanpassungen aufgrund sonstiger unerwünschter Wirkungen

Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurde auf Basis der Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute eingestuft.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Bilirubin grösser ULN bis kleiner oder gleich 1,5 × ULN oder Aspartat-Transaminase [AST] grösser ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion liegen keine hinreichenden und zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen gar keine Daten als Grundlage für eine Dosisempfehlung vor (siehe «Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion (eGFR ≥30 mL/min/1,73m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine für eine Dosisempfehlung ausreichenden Daten vor (siehe «Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Blenrep bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Blenrep ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs. Bei der Handhabung sind die entsprechenden Vorgehensweisen einzuhalten. Hinweise zur Rekonstitution und weiteren Verdünnung finden Sie unter Hinweise für die Handhabung.
Blenrep wird als intravenöse Infusion über ungefähr 30 Minuten verabreicht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ophthalmologische Toxizität
Bei der Anwendung von Blenrep wurden unerwünschte Wirkungen an der Hornhaut berichtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Keratopathie, einschliesslich mikrozystenartiger epithelialer Veränderungen des Hornhautepithels (festgestellt bei Augenuntersuchungen) mit oder ohne Veränderung der Sehschärfe, verschwommenes Sehen und Symptome trockener Augen. Patienten mit trockenen Augen in der Anamnese waren anfälliger für Veränderungen des Hornhautepithels. Änderungen der Sehschärfe können mit Schwierigkeiten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen verbunden sein.
Ophthalmologische Untersuchungen, einschliesslich Beurteilung der Sehschärfe und Spaltlampenuntersuchung, sollten vor Behandlungsbeginn, vor den nachfolgenden drei Behandlungszyklen sowie im weiteren Behandlungsverlauf bei entsprechender klinischer Indikation durchgeführt werden. Den Patienten ist zu empfehlen, während der Behandlung mindestens viermal täglich konservierungsmittelfreies Tränenersatzmittel anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten bis zum Ende der Behandlung das Tragen von Kontaktlinsen vermeiden, sofern dies nicht augenärztlich verordnet wurde.
Bei Patienten, bei denen eine Keratopathie mit oder ohne Änderungen der Sehschärfe auftritt, kann je nach Schweregrad der Befunde eine Dosisänderung (Verzögerung und/oder Reduktion) oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung - Tabelle 1»).
Fälle von Hornhautgeschwüren (ulzerative und infektiöse Keratitis) wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese sollten umgehend und wie klinisch indiziert von einem Augenarzt behandelt werden. Die Behandlung mit Blenrep sollte unterbrochen werden, bis das Hornhautulkus abgeheilt ist (siehe «Dosierung/Anwendung - Tabelle 1»).
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie-Ereignisse (Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl) wurden in Studie 205678 häufig berichtet. Eine Thrombozytopenie kann zu schweren Blutungen führen, einschliesslich gastrointestinaler und intrakranieller Blutungen.
Ein grosses Blutbild sollte vor Behandlungsbeginn und, falls klinisch angezeigt, während der Behandlung angefordert werden. Patienten mit einer Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 sowie Patienten, die eine Begleittherapie mit Gerinnungshemmern erhalten, müssen eventuell engmaschiger überwacht werden und benötigen unter Umständen längere Verabreichungsintervalle oder geringere Dosen (siehe «Dosierung/Anwendung - Tabelle 2»). Entsprechend der üblichen medizinischen Praxis sollten unterstützende Therapien (z.B. Thrombozytentransfusion) zur Anwendung kommen.
Infusionsreaktionen
Im Zusammenhang mit Blenrep wurden infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRR) berichtet. Diese waren in den meisten Fällen vom Grad 1 oder 2 und bildeten sich noch am selben Tag zurück (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Verabreichung eine IRR vom Grad 2 oder höher auftritt, wird je nach Schweregrad der Symptome die Infusionsrate gesenkt oder die Infusion beendet. Eine geeignete medizinische Behandlung sollte eingeleitet und die Infusion, sofern der Zustand des Patienten stabil ist, bei einer niedrigeren Rate erneut aufgenommen werden. Wenn eine IRR vom Grad 2 oder höher auftritt, sollte bei allen nachfolgenden Infusionen eine Prämedikation erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung - Tabelle 2»).
Pneumonitis
Fälle von Pneumonitis aus Spontanberichten und den Named Patient Programmen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, wurden unter Blenrep beobachtet. Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden ungeklärten pulmonalen Symptomen (z.B. Husten, Dyspnoe) sollten hinsichtlich einer Pneumonitis untersucht werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis Grad 2 oder höher sollte Blenrep nicht angewendet werden. Bestätigt sich eine Pneumonitis Grad 2 oder höher, ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Die Behandlung mit Blenrep sollte erst nach Abwägung von Nutzen und Risiko wieder aufgenommen werden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 mg-Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Interaktionen mit Belantamab mafodotin durchgeführt.
Nach den Ergebnissen aus In-vitro-Studien ist cysmcMMAF ein Substrat für die organischen aniontransportierenden Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3, das Multidrug-Resistance-Related-Protein MRP1, MRP2, MRP3 sowie die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und ein potenzielles Substrat für P-Glycoprotein (Pgp).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Vor Beginn der Behandlung mit Blenrep sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Blenrep und über einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Blenrep und über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Blenrep bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkmechanismus der zytotoxischen Komponente Monomethyl-Auristatin F (MMAF) kann Belantamab mafodotin bei Verabreichung an Schwangere zu einer Schädigung des Embryos oder Fötus führen (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes Immunglobulin G (IgG) die Plazenta passiert; daher kann Belantamab mafodotin potenziell von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.
Blenrep darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Blenrep aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
Schwangere, bei denen eine Behandlung notwendig ist, müssen klar über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Ob Belantamab mafodotin in der Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Immunglobulin G (IgG) ist in kleinen Mengen in der Muttermilch vorhanden. Aufgrund des Wirkmechanismus von Belantamab mafodotin sowie der Tatsache, dass es sich um einen humanisierten monoklonalen IgG-Antikörper handelt, kann das Präparat bei gestillten Kindern schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Frauen sollte empfohlen werden, vor Beginn der Therapie mit Blenrep abzustillen und bis 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Fertilität
Basierend auf Ergebnissen bei Tieren und des Wirkmechanismus kann Belantamab mafodotin bei reproduktionsfähigen Frauen und Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei einigen Patienten, die in klinischen Studien mit Belantamab mafodotin behandelt wurden, wurde über eine Visusverschlechterung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte zur Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen geraten werden, da Blenrep das Sehvermögen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Der folgende Abschnitt fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten (N=264) aufgetreten sind, die Belantamab Mafodotin als Monotherapie in gepoolten Klinischen Studien erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30%) waren Keratopathie (64%), Thrombozytopenie (34%), Anämie (32%) und verschwommenes Sehen (31%) . Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Lungenentzündung (10%), Pyrexie (5%) und IRR(3%).
Ein dauerhafter Abbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung erfolgte bei 12 % der Patienten, die Belantamab mafodotin erhielten, bei 3 % davon im Zusammenhang mit okulären unerwünschten Wirkungen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 3 fasst die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten zusammen, welche Belantamab mafodotin als Monotherapie erhielten.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 3: Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Belantamab mafodotin behandelt wurden

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Korneale unerwünschte Wirkungen
In der Studie 205678 (n = 95) traten Ereignisse an den Augen bei 74 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen waren Keratopathie oder mikrozystenartige epitheliale Veränderungen des Hornhautepithels (71 %, festgestellt bei Augenuntersuchungen, mit oder ohne Symptome), verschwommenes Sehen (25 %) und Symptome von trockenem Auge (15 %). Ein verminderter Visus (Snellen-Visus schlechter als 20/50) im besseren Auge wurde bei 18 % und ein schwerer Sehverlust (20/200 oder schlechter) im besseren Auge bei 1 % der mit Belantamab mafodotin behandelten Patienten berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Befunden an der Hornhaut vom Grad 2 oder darüber (bestkorrigierter Visus oder Keratopathie bei der Augenuntersuchung) betrug 36 Tage (Spanne: 19 bis 143 Tage). Die mediane Zeit bis zur Rückbildung dieser kornealen Befunde (erstmaliges Auftreten) betrug 91 Tage (Spanne: 21 bis 201 Tage).
Hornhautbefunde (Keratopathie) führten bei 47 % der Patienten zum Aufschieben von Dosen und bei 27 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 3 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund okulärer Ereignisse ab.
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen (IRR) mit Belantamab mafodotin 2,5 mg/kg 21 %; davon traten die meisten (90 %) während der ersten Infusion auf. Die meisten IRRs wurden als vom Grad 1 (6 %) und vom Grad 2 (12 %) angegeben, während in 3 % IRRs vom Grad 3 vorlagen. Schwerwiegende IRRs wurden von 4 % der Patienten berichtet und umfassten die Symptome Pyrexie und Lethargie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten und die mediane Dauer des ersten Auftretens einer IRR betrug 1 Tag. Ein Patient (1 %) brach die Behandlung ab, nachdem bei der ersten und zweiten Infusion IRRs vom Grad 3 auftraten. IRRs vom Grad 4 oder 5 wurden nicht berichtet.
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie-Ereignisse (Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl) traten bei 38 % der Patienten auf, die mit 2,5 mg/kg Belantamab mafodotin behandelt wurden. Thrombozytopenische Ereignisse vom Grad 2 traten bei 3 %, vom Grad 3 bei 9 % und vom Grad 4 bei 13 % der Patienten auf. Blutungsereignisse vom Grad 3 traten bei 2 % der Patienten auf; Ereignisse vom Grad 4 oder 5 wurden nicht berichtet.
Infektionen
Infektionen der oberen Atemwege wurden während des gesamten klinischen Programms zu Belantamab mafodotin häufig berichtet. Sie waren meist leicht bis mittelschwer (Grad 1 bis 3) und traten bei 9 % der Patienten auf, die mit 2,5 mg/kg Belantamab mafodotin behandelt wurden. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse betreffend Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
Pneumonie war die häufigste Infektion und wurde bei 11 % der Patienten unter Behandlung mit 2,5 mg/kg Belantamab mafodotin berichtet. Pneumonie war ausserdem die häufigste schwere Nebenwirkung und wurde als solches bei 7 % der Patienten berichtet. Infektionen mit tödlichem Ausgang waren in erster Linie auf eine Pneumonie zurückzuführen (1 %).
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Pneumonitis.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen von Belantamab mafodotin in klinischen Studien vor.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Belantamab mafodotin bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten.
Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC39
Wirkungsmechanismus
Belantamab mafodotin ist ein an den zytotoxischen Wirkstoff Maleimidocaproyl-Monomethyl-Auristatin F (mcMMAF) konjugierter humanisierter monoklonaler IgG1-kappa-Antikörper. Belantamab mafodotin bindet an das BCMA auf der Zelloberfläche und wird zügig internalisiert. In der Tumorzelle wird der zytotoxische Wirkstoff freigesetzt und zerstört das Mikrotubuli-Netzwerk. Dies führt zum Zellzyklus-Arrest und zur Apoptose. Der Antikörper verbessert die Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen, die Krebszellen mittels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität und Phagozytose abtöten. Die durch Belantamab mafodotin induzierte Apoptose wird von Markern des immunogenen Zelltods begleitet, was zu einer adaptiven Immunreaktion auf Tumorzellen beitragen könnte.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Belantamab mafodotin bewirkte in der empfohlenen Dosis von 2,5 mg/kg einmal alle 3 Wochen keine signifikante QTc-Verlängerung (> 10 ms).
Immunogenität
In klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom wurden < 1 % der Patienten (2/274) nach Erhalt von Belantamab-Mafodotin positiv auf Antikörper gegen Belantamab mafodotin getestet. In einem der beiden Fälle wurde positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Belantamab mafodotin getestet.
Klinische Wirksamkeit
In der offenen, zweiarmigen Phase-II-Multicenter-Studie 205678 wurde Belantamab mafodotin als Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom untersucht, das nach mindestens drei vorausgegangenen Therapielinien rezidiviert war und weder auf eine Mono- noch auf eine Kombinationstherapie mit einem immunmodulierenden Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper angesprochen hatte. Eingeschlossen wurden Patienten, die sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen hatten oder für eine solche nicht in Frage kamen, mit messbarer Erkrankung gemäss den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).
Die Patienten erhielten per Randomisierung alle 3 Wochen entweder 2,5 mg/kg (N = 97) oder 3,4 mg/kg (N = 99) Belantamab mafodotin als intravenöse Infusion, bis zur Progression der Erkrankung oder zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität. Die nachstehenden Daten stammen von der Kohorte mit 2,5 mg/kg, was der empfohlenen therapeutischen Dosis entspricht.
Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale für die Gruppe der mit Belantamab Mafodotin 2,5mg/kg behandelten Patienten (N=97) waren wie folgt:
Der Medianwert (Bereich) für das Alter lag bei 65 (39 bis 85) Jahren. 53% der Patienten waren männlich und 47% weiblich. 33% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Score von 0, 50% einen Score von 1 und 17 % einen Score von 2. 34% der Patienten hatten beim Screening ein ISS-Stadium II und 43% ein ISS-Stadium III. 27% der Patienten hatten zytogenetische Hochrisikofaktoren (positiv für t [4;14], t [14;16] und 17p13del). Der Medianwert (Bereich) für die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 7 (3 bis 21). Der Medianwert (Bereich) für die Dauer der Exposition betrug 9 (2 bis 75) Wochen. Der Medianwert (Bereich) für die Behandlungszyklen lag bei 3 (1 bis 17).
Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate, die von einer unabhängigen Prüfungskommission (IRC) anhand der einheitlichen Ansprechkriterien der IMWG für das multiple Myelom beurteilt wurde. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Studie 205678.
Tabelle 5: Wirksamkeit von Blenrep bei Patienten mit multiplem Myelom in Studie 205678

Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel Blenrep befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die höchste Konzentration von Belantamab mafodotin wurde bei Infusionsende oder kurz danach gemessen, während die Konzentration von cys-mcMMAF etwa 24 Stunden nach der Infusion den Höchstwert erreichte. Die Cmax- und AUC(0-tau)-Konzentrationen von Belantamab-Mafodotin betrugen im geometrischen Mittel 43 µg/mL respektive 4666 µg∙h/mL für den Zyklus 1 bei der Dosierungsstufe von 2,5 mg/kg.
Die Zeit bis zum Erreichen des steady state betrug ~70 Tage; die Akkumulation von Belantamab mafodotin betrug ~70% von Zyklus 1 bis Zyklus 3 bei einem dreiwöchigen Dosierungsintervall.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Belantamab mafodotin im Fliessgleichgewicht betrug 10,8 L.
Metabolismus
Die Komponente des monoklonalen Antikörpers in Belantamab mafodotin dürfte durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut werden. Cys-mcMMAF wies in Inkubationsstudien mit der humanen hepatischen S9-Fraktion eine eingeschränkte metabolische Clearance auf.
Elimination
Die Elimination von Belantamab-Mafodotin erfolgte langsam, mit einer Gesamt-Plasmaclearance von 0,92 L/Tag und einer terminalen Halbwertszeit von 12 Tagen. Mit der Zeit sank die Clearance um 28 %, was zu einer Eliminationshalbwertszeit von 14 Tagen führte. In einer Tierstudie wurden ca. 83 % der radioaktiven Dosis an cys-mcMMAF in den Fäzes ausgeschieden; die Ausscheidung über den Urin (ca. 13 %) spielte eine untergeordnete Rolle. Im humanen Urin wurde unverändertes cys-mcMMAF nachgewiesen, ohne Nachweis anderer MMAF-Metaboliten.
Linearität/Nicht Linearität
Belantamab-Mafodotin weist über den empfohlenen Dosisbereich eine dosisproportionale Pharmakokinetik mit einer im Zeitverlauf abnehmenden Clearance auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Analysen, die lebergesunde Patienten sowie Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung umfassten, erwies sich die Leberfunktion nicht als relevante Kovariable.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Analysen, die nierengesunde Patienten sowie Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung umfassten, erwies sich die Nierenfunktion nicht als signifikante Kovariable.
Ältere Patienten
Es wurden keine formalen Studien an älteren Patienten durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Analysen mit Patienten im Alter von 34 bis 89 Jahren erwies sich das Alter nicht als signifikante Kovariable.
Kinder und Jugendliche
Zu Kindern und Jugendlichen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Körpergewicht
In populationspharmakokinetischen Analysen erwies sich das Körpergewicht als relevante Kovariable. Die Ctau von Belantamab mafodotin wurde bei einem Körpergewicht von 100 kg mit +10 % (+20 % bei 130 kg) und bei einem Körpergewicht von 55 kg mit -10 % (-20 % bei 40 kg) im Vergleich zum typischen Patienten (75 kg) prognostiziert.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In tierexperimentellen Studien an Ratten und Affen waren bei einer Exposition vom ≥1,2-Fachen der klinischen Dosis von 2,5 mg/kg die wichtigsten (und direkt mit Belantamab mafodotin zusammenhängenden) unerwünschten Wirkungen die folgenden: erhöhte Leberenzyme, in einigen Fällen assoziiert mit hepatozellulärer Nekrose (bei ≥10 mg/kg in Ratten und bei ≥3 mg/kg im Affen), sowie erhöhte Alveolar-Makrophagen in Zusammenhang mit eosinophilen Ablagerungen in der Lunge bei ≥3 mg/kg (nur bei der Ratte). Die meisten Befunde bei Tieren wiesen einen Zusammenhang mit dem zytotoxischen Arzneimittel-Konjugat auf, die in Hoden und Lunge beobachteten histopathologischen Veränderungen waren bei Ratten nicht reversibel.
In der Ratte und im Kaninchen wurden Einzelzellnekrosen im Hornhautepithel und/oder erhöhte Mitoseraten der Hornhautepithelzellen beobachtet. Belantamab mafodotin gelangt im gesamten Körper durch einen Mechanismus in die Zellen, der nicht mit der zellmembranären BCMA-Rezeptorexpression im Zusammenhang steht.
Kanzerogenität/Mutagenität
In einem In-vitro-Screeningtest mit humanen Lymphozyten erwies sich Belantamab mafodotin als genotoxisch. Dies steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung der cys-mcMMAF-vermittelten Hemmung der Mikrotubuli, die eine Aneuploidie verursacht.
Es wurden keine Studien zur vollständigen Abklärung der Genotoxizität und keine Studien zur Karzinogenität von Belantamab mafodotin durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Tierstudien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Belantamab mafodotin auf Reproduktion oder Entwicklung durchgeführt. Der Wirkmechanismus führt zur Abtötung sich schnell teilender Zellen und dürfte sich daher auch auf die Entwicklung des Embryos auswirken, dessen Zellen sich ebenfalls schnell teilen. Zudem besteht ein potenzielles Risiko erblicher Veränderungen durch Aneuploidie bei weiblichen Keimzellen.
Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane wurden bei Tieren in Dosen von ≥10 mg/kg beobachtet, was etwa der 4-fachen Exposition nach einer klinischen Dosis entspricht. In den Ovarien von Ratten wurden nach 3 im Abstand von je einer Woche verabreichten Dosen luteinisierte anovulatorische Follikel beobachtet. Unerwünschte Befunde bei männlichen Fortpflanzungsorganen von Ratten, die nach wiederholten Dosisgaben fortschritten, umfassten eine deutliche Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, die sich im Allgemeinen nach Absetzen der Dosen nicht zurückbildete.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, dürfen das rekonstituierte Konzentrat und die verdünnte Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituierte Lösung
Die rekonstituierte Lösung kann bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
Verdünnte Lösung
Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie vor der Anwendung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahrt werden. Nicht einfrieren. Gekühlt gelagerte verdünnte Lösung vor der Verabreichung Raumtemperatur annehmen lassen.
Die verdünnte Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zu 6 Stunden (einschliesslich Infusionszeit) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren!
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Blenrep ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs. Bei der Handhabung sind die entsprechenden Vorgehensweisen einzuhalten. Die Rekonstitution und Verdünnung der gebrauchsfertigen Lösung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Die benötigte Dosis (mg), das notwendige Gesamtvolumen der Lösung (mL) und die benötigte Anzahl an Durchstechflaschen sind auf Basis des aktuellen Körpergewichts des Patienten (kg) zu berechnen.
Rekonstitution
1.Die Durchstechflasche(n) Blenrep aus dem Kühlschrank nehmen und etwa 10 Minuten warten, bis sie Raumtemperatur erreicht hat/haben.
2.Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit 2 mL Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren, um eine Lösung mit einer Konzentration von 50 mg/mL herzustellen. Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, damit sich das Produkt leichter auflösen kann. Nicht schütteln.
3.Die rekonstituierte Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen und Verfärbungen prüfen. Die rekonstituierte Lösung sollte eine klare bis opalisierende und farblose oder gelb bis braun gefärbte Flüssigkeit sein. Die Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung verwerfen, wenn Fremdpartikel erkennbar sind, bei denen es sich nicht um durchsichtige bis weisse eiweissartige Partikel handelt.
Verdünnungsanleitung für die intravenöse Anwendung
1.Aus jeder Durchstechflasche das für die berechnete Dosis benötigte Volumen entnehmen.
2.Die benötigte Menge Blenrep einem Infusionsbeutel mit 250 mL 0,9%iger (9 mg/mL) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zugeben. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Überkopfdrehen mischen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 0,2 mg/mL und 2 mg/mL liegen. NICHT SCHÜTTELN.
3.Allfällige nicht verwendete Reste der rekonstituierten Lösung von Blenrep in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
Hinweise zur Anwendung
1.Die verdünnte Lösung wird als intravenöse Infusion über ungefähr 30 Minuten mithilfe eines Infusionssets aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin verabreicht.
2.Eine Filtration der verdünnten Lösung ist nicht erforderlich. Falls die Lösung dennoch filtriert wird, empfiehlt es sich, einen Filter auf Polyethersulfon-(PES-)Basis zu verwenden.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67741 (Swissmedic)

Packungen

Blenrep Durchstechflaschen zu 100 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

Juni 2022