Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC02
Tolak ist eine topische Zytostatikazubereitung, die eine positive therapeutische Wirkung auf neoplastische und präneoplastische Hautläsionen (die zuvor nicht erkennbar waren) und weniger Effekt auf die gesunden Zellen hat.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkstoff Fluorouracil (FU) ist ein Zytostatikum mit antimetabolitischer Wirkung. Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Nutzung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese, was zu einer Wachstumshemmung führt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Tolak wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Primärstudien (Trial 1 und Trial 2) bei Patienten mit mindestens 5 erkennbaren AK-Läsionen an Gesicht, Kopfhaut und/oder Ohr (nicht grösser als 1 cm) beurteilt. In Trial 1 wurde Tolak mit einem bereits zugelassenen Vergleichspräparat (5-FU 5 %) (zweimal täglich) und einer negativen Placebokontrolle (Vehikel) verglichen. Trial 2 war eine placebokontrollierte Studie. Die Anwendung des Arzneimittels (einmal täglich für 4 Wochen) umfasste die Feldbehandlung des gesamten Bereichs von Gesicht und/oder Ohren und/oder Kopfhaut, in dem zu Studienbeginn Läsionen der aktinischen Keratose festgestellt wurden. Ein hoher Anteil der Patienten in diesen Studien trug Tolak-Creme auf eine grosse Hautfläche zwischen 240 cm2 und 961 cm2 auf. Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden 4 Wochen nach der Behandlung beurteilt. Die Patienten waren ausnahmslos kaukasischer Abstammung und hatten ein Durchschnittsalter von ca. 68 Jahren (33-89 Jahre). Die mittlere Anzahl an aktinischen Keratosen in der Tolak- und der Placebogruppe betrug 14,4 bzw. 16,2 (Trial 1) sowie 19,2 bzw. 23,2 (Trial 2).
Wie in Tabelle 1 dargestellt, erzielte unter der Behandlung mit Tolak Creme (5-FU 4% einmal täglich) ein grösserer Anteil an Patienten ein vollständiges Verschwinden der aktinischen Keratosen (primärer Studienendpunkt) gegenüber der wirkstofflosen Creme-Grundlage (Vehikel). Auch den sekundären Endpunkt, eine mindestens 75%ige Reduktion der aktinischen Keratosen, erreichten mehr Patienten unter der Behandlung mit Tolak Creme als mit dem Vehikel.
In Trial 1 betrug die Differenz in der «100%igen vollständigen Clearance Rate» von Tolak (5-FU 4%; einmal täglich) (54,4%) abzüglich des Vergleichspräparates (5-FU 5%; zweimal täglich) (57,9%) 3,5% mit einem niedrigerem 97,5% Konfidenzlimit von -11,11%. Die Differenz in der «75%igen vollständigen Clearance-Rate» von Tolak (80,5%) abzüglich des aktiven Vergleichspräparates (80,2%) betrug 0,3% bei einem unteren 97,5% Konfidenzlimit von -5,94% in der Intention-to-Treat-Population (mit ähnlichen Ergebnissen in der protokollbasierten Population).
Tabelle 1: Wirksamkeitsendpunkte 4 Wochen nach der Behandlung

Langfristige Wirksamkeit - läsionsbezogene Rezidive
Nach Abschluss der beiden klinischen Primärstudien wurden die mit Tolak behandelten Patienten 12 Monate lang auf läsionsbezogene Rezidive nachbeobachtet. Von den 184 in die Rezidivanalyse eingeschlossenen Patienten waren 83 (45,1 %) 12 Monate nach der Behandlung weiterhin frei von Läsionen, während bei 101 (54,9 %) Patienten innerhalb von 12 Monaten erneut Läsionen auftraten.
Ältere Patienten
Von den 403 Patienten, die in den klinischen Studien der Phase III mit Tolak behandelt wurden, waren 204 Patienten 68 Jahre oder älter und 199 Patienten jünger als 68 Jahre.
Zwischen diesen beiden Gruppen wurden keine grundsätzlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit beobachtet.