Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L91AB02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
TRECONDI ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von TRECONDI beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Kapitel Pharmakokinetik).
Die gebildeten Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und sind in der Lage, DNA-Querverbindungen zu induzieren, die für die Stammzellen abbauenden und antineoplastischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden.
Klinische Wirksamkeit
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko für Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 220) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 240), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. 64% der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Non-Inferiority von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 war statistisch belegt. Nach 2 Jahren hatten im Treosulfan Arm 30.9% und im Busulfan Arm 41.7% ein EFS Ereignis. Das EFS nach 2 Jahren betrug im Treosulfan Arm 64% und im Busulfan Arm 50.4% bei einer Hazard Ratio von 0.65 (CI95% 0.47-0.90).
Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate im Treosulfan Arm 71.3% und im Busulfan Arm 56.4%. Die kumulative Inzidenz einer akuten GvHD lag bei 52.1% (Grad 3-4: 6.4%) im Treosulfan Arm und 58.8% (Grad 3-4: 9.6%) im Busulfan Arm. Eine chronische GvHD (bis zu 2 Jahre nach der allo HSCT) wurde bei 60.1% der Patienten im Treosulfan Arm und bei 60.7% im Busulfan Arm beobachtet.
Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2< 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe I von MDS-Patienten; HR 1,14 [95 % KI 0,48-2,63]).
Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Kapitel Dosierung/Anwendung) bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z.B. Sichelzellanämie, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
In einer Studie wurden 31 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen mit dem FT14-Schema plus Anti-Thymozyten-Globulin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 0,4 bis 30,5 Jahre und 29 % hatten HCT-CI-Scores > 2. Alle Patienten zeigten ein Engraftment; die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen betrug 21 (Bereich, 12–46) Tage. Das prognostizierte 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Ein vollständiges Ansprechen der Krankheit, beurteilt anhand der klinischen Symptome und der Laboruntersuchungen, wurde bei 28 Patienten (90%) festgestellt.
Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten zeigten ein Engraftment, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich, 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 %-KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfan-basierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004)..
Pädiatrische Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurde bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung). Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.
Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 %-KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 %-KI 83,6-96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 %-KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.
Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 91,4 % (90 %-KI 83,9-95,5 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 7 (10,0 %), zwei Patienten starben an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung, drei Patienten starben aufgrund des Transplantats und zwei weitere Patienten aus anderen Gründen. Die Freiheit von Transplantat-bedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) beträgt 98,6 % (90 %-KI 93,4-99,7 %). Die transplantatbedingte Mortalität nach 12 Monaten beträgt 2,9 % (90 %-KI 0,9-8,9 %). Elf Patienten hatten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression beträgt 15,7 % (90 %-KI 8,6-22,9 %) in Monat +12.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlungen eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit nicht-malignen Erkrankungen gewährt (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung) bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).