Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EJ02
Wirkungsmechanismus
Fedratinib ist ein Kinase Inhibitor mit Aktivität gegen Wildtyp und mutationsaktivierte Janus assoziierte Kinase 2 (JAK2) und FMS ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3). Fedratinib ist ein JAK2 selektiver Inhibitor mit höherer inhibitorischer Aktivität gegenüber JAK2 als gegenüber den anderen Familienmitgliedern JAK1, JAK3 und TYK2. Fedratinib reduzierte die JAK2 vermittelte Phosphorylierung von Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkriptionsproteine (STAT3/5) und hemmte die Proliferation maligner Zellen in vitro und in vivo.
Pharmakodynamik
Fedratinib hemmte die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von Patienten mit Myelofibrose. Die Hemmung der STAT3-Phosphorylierung erreichte etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis ihren Höhepunkt, wonach die Werte innerhalb von 24 Stunden wieder nahezu zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Nach täglicher Anwendung von Fedratinib war die Stärke der Hemmung im PK-Steady-State vergleichbar mit der maximalen Hemmung, die nach der ersten Dosis von 300 mg (dem 0,75-Fachen der empfohlenen Dosis), 400 mg oder 500 mg (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) Fedratinib erreicht wurde.
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potenzial von Fedratinib zur Erzeugung einer QTc-Verlängerung wurde bei 31 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Bei Anwendung einer Tagesdosis von 500 mg Fedratinib (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) über 14 Tage wurde keine grosse mittlere Zunahme des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
JAKARTA2:
JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an Myelofibrose-Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Die Patienten hatten eine Myelofibrose mit intermediärem Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, intermediärem (Kategorie 2) oder hohem Risiko oder eine sekundäre Myelofibrose, als Komplikation der PV oder ET, mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l. Insgesamt 97 Patienten, die stark vorbehandelt waren (79 % der Patienten hatten ≥2 vorherige Therapien und 13 % hatten ≥4 vorherige Therapien erhalten), wurden eingeschlossen und einmal täglich mit 400 mg Inrebic behandelt. Das Medianalter lag bei 67 Jahren (Bereich 38 bis 83 Jahre), wobei 58 % der Patienten älter als 65 Jahre und 13,4 % der Patienten älter als 75 Jahre und 55 % männlich waren. 55 % der Patienten hatten primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten sekundäre Myelofibrose als Komplikation mit PV (26 %) oder ET (19 %). 16 % der Patienten hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, 49 % hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 2) und 35 % hatten ein hohes Krankheitsrisiko. Der mediane Hämoglobinwert betrug zu Studienbeginn 9,8 g/dl (zwischen 6,8 und 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenanzahl betrug zu Studienbeginn 147,0 x 109/l (Bereich 48,0 bis 929,0 x 109/l); 34,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 109/l, und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l. Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine mediane palpierbare Milzlänge von 18 cm (Bereich 5 bis 36 cm) und ein mittels MRT oder CT gemessenes mittleres Milzvolumen von 2'893,5 ml (Bereich 737 bis 7'815 ml).
In der JAKARTA-2-Studie basierte das Versagen und die Unverträglichkeit von Ruxolitinib auf der Einschätzung des Prüfarztes. Es wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, bei der spezifische Kriterien zur Definition von Versagen und Unverträglichkeit von Ruxolitinib angewandt wurden (siehe unten).
1.Rückfall: Behandlung von ≥3 Monaten mit Nachwachsen der Milz nach anfänglichem Ansprechen, definiert als < 10% Reduktion des Milzvolumens (SVR) oder < 30% Abnahme der Milzgrösse gegenüber dem Ausgangswert oder
2.Refraktärität: Behandlung für ≥3 Monate mit < 10% SVR oder < 30% Abnahme der Milzgrösse gegenüber dem Ausgangswert.
3.Unverträglichkeit: Ruxolitinib-Behandlung für ≥28 Tage erschwert durch:
a.Entwicklung von Erythrozytentransfusionsbedarf (≥2 Einheiten pro Monat während 2 Monaten), oder
b.Grad ≥3 Thrombozytopenie, Anämie, Hämatom und/oder Hämorrhagie oder
c.Jegliche unannehmbare Toxizität.
Die mediane Dauer der vorherigen Behandlung mit Ruxolitinib betrug 10,7 Monate (Bereich 0,1 bis 62,4 Monate). 71% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Dosis von entweder 30 mg oder 40 mg Ruxolitinib täglich erhalten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ≥35 % Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende des 6. Zyklus, gemessen mittels MRT oder CT, erreichten.
Für den primären Endpunkt betrug der prozentuale Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall), die mit der 400-mg-Dosis am Ende von Zyklus 6 eine Reduktion des Milzvolumens um ≥35 % gemäss MRT oder CT erreichten, 22,7 % (22/97, 95%-KI: 14,8 %, 32,3 %).
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Inrebic befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.