Interaktionen

Einfluss von Inrebic auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die CYP3A4-, CYP2C19- oder CYP2D6 Substrate sind
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A4 Substrat: 2 mg), Omeprazol (CYP2C19 Substrat: 20 mg) und Metoprolol (CYP2D6 Substrat: 100 mg) erhöhte die AUC0-∞ von Midazolam, Omeprazol bzw. Metoprolol um das 4-, 3- bzw. 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Inrebic sind die Patienten auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen und die Dosierungen von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP2C19- oder CYP2D6 Substrate sind, sind ggf. anzupassen.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Inrebic
Starke und mässige CYP3A4 Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (starker CYP3A4 Inhibitor: 200 mg zweimal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (300 mg) erhöhte die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis unendlich (AUC0-∞) um ungefähr das 3-Fache. Basierend auf den physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4 Inhibitors wie Ketoconazol (400 mg einmal täglich) und Inrebic 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib-AUC im Steady State um das 2-Fache vorausgesagt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Basierend auf den PBPK Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors, Erythromycin (500 mg dreimal täglich) oder Diltiazem (120 mg zweimal täglich), und Fedratinib 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib AUC im Steady State um das 1,2- bzw. 1,1-Fache vorausgesagt. Unerwünschte Wirkungen nach längerer gleichzeitiger Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors können nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Starke und mässige CYP3A4 Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (starker CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) oder Efavirenz (mässiger CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (500 mg) reduzierte die AUC0-∞ von Fedratinib um 80% respektive 50%.
Die Anwendung von Inrebic zusammen mit starken und mässigen CYP3A4 Induktoren ist zu vermeiden (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Duale CYP3A4- und CYP2C19 Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit einem dualen CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitor erhöht die Exposition gegenüber Fedratinib. Eine erhöhte Exposition von Fedratinib kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol (dualer Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C19, 200 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Fedratinib (100 mg) erhöhte die AUC von Fedratinib um das 1,7-Fache. Basierend auf PBPK-Simulationen wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung eines dualen Inhibitors von CYP3A4 und CYP2C19 wie Fluconazol (200 mg einmal täglich) mit Inrebic 400 mg einmal täglich die AUC von Fedratinib im Steady-State etwa um das 1,5-Fache erhöht.
Aufgrund der potenziell erhöhten Exposition gegenüber Inrebic kann bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren einnehmen, eine intensivere Sicherheitsüberwachung und nötigenfalls eine Dosisanpassung von Inrebic aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Einfluss von Arzneimitteln zur Reduzierung der Magensäure
Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (Protonenpumpenhemmer: 40 mg einmal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Inrebic (500 mg) erhöhte die AUC∞ von Fedratinib um das 1,2-Fache. Daher kann davon ausgegangen werden, dass eine Erhöhung des gastrischen pH keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Fedratinib Exposition hat, so dass keine Anpassung der Fedratinib Dosierung erforderlich ist.
In vitro Studien
Fedratinib als Substrat für Transporter:
Fedratinib ist ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp), aber nicht für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), BSEP, das Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2, und den Organo-Anion-Transporter (OATP)1B1 und OATP1B3.
Einfluss von Fedratinib auf Transportersubstrate
Fedratinib hemmt P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT 2, das MATE 1 sowie MATE2-K, aber nicht BSEP, MRP2 und den Organo-Anion-Transporter (OAT)1 und OAT3 in vitro.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Fedratinib (600 mg) mit einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat: 0,25 mg), Rosuvastatin (OATP1B1/1B3- und BCRP-Substrat: 10 mg) und Metformin (OCT2- und MATE1/2-K-Substrat: 1000 mg) hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die AUC∞ von Digoxin, Rosuvastatin und Metformin. Die renale Clearance von Metformin war in Gegenwart von Fedratinib um 36 % verringert. Die glukosesenkende pharmakodynamische Wirkung von Metformin in Gegenwart von Fedratinib erschien verringert, da die AUC0-3h von Glukose um 17 % höher war.
Bei Wirkstoffen, die über OCT2 und MATE1/2-K renal ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden. (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).