Pharmakokinetik

Inrebic in einer Dosis von 300 mg bis 500 mg einmal täglich (das 0,75- bis 1,25-Fache der empfohlenen Dosis) führt zu einem dosisproportionalen Anstieg des geometrischen Mittels der Fedratinib-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und der Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve über das Dosierungsintervall (AUCtau). Die mittleren Steady-State-Spiegel werden bei täglicher Anwendung innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag zwischen dem 3- und 4-Fachen.
Bei Patienten mit Myelofibrose liegt nach einer Dosis von 400 mg einmal täglich das geometrische Mittel (Variationskoeffizient, %CV) der Fedratinib-Cmax bei 1804 ng/ml (49 %) und die AUCtau bei 26'870 ng·hr/ml (43 %).
Absorption
Nach Gabe von 400 mg einmal täglich beträgt die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen (Tmax) von Fedratinib im Steady State 3 Stunden (Bereich: 2 bis 4 Stunden).
Einfluss von Nahrung
Eine fett- und kalorienarme Mahlzeit (insgesamt 162 Kalorien: 6 % aus Fett, 78 % aus Kohlehydraten und 16 % aus Protein) oder eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit (insgesamt 815 Kalorien: 52 % aus Fett, 33 % aus Kohlehydraten und 15 % aus Protein) erhöhten die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC∞) einer Einzeldosis von 500 mg Fedratinib um bis zu 24 % und die Cmax um bis zu 14 %.
Distribution
Das scheinbare Distributionsvolumen von Fedratinib im Steady State beträgt bei Patienten mit Myelofibrose nach einer Dosis von 400 mg einmal täglich 1770 l. Fedratinib wird zu mindestens 92 % an menschliches Plasmaprotein gebunden.
Metabolismus
Fedratinib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und flavinhaltige Monooxygenase 3 (FMO3) verstoffwechselt. Fedratinib macht nach oraler Verabreichung etwa 80 % des gesamten zirkulierenden Wirkstoffs aus.
Elimination
Die Pharmakokinetik von Fedratinib bei Patienten mit Myelofibrose zeichnet sich durch eine zweiphasige Ausscheidung mit einer effektiven Halbwertszeit von 41 Stunden aus. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 114 Stunden und die scheinbare Clearance (CL/F) (%CV) bei 13 l/h (51 %).
Ausscheidung
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Fedratinib wurden 77 % (23 % unverändert) der angewendeten Dosis über die Fäzes ausgeschieden und 5 % (3 % unverändert) über den Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Lebensalter (20 Jahre bis 95 Jahre), ethnische Abstammung (Kaukasier, Asiaten), Geschlecht, Körpergewicht (40 kg bis 135 kg), eine leichte Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normalwert (ULN) und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-fach über dem ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder eine mässige Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Fache des ULN und ein beliebiger AST-Wert) sowie eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 60 ml/min bis 89 ml/min gemäss C-G) hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fedratinib.
Der Einfluss einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3-Fache des ULN und ein beliebiger AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Fedratinib ist nicht bekannt.
Einschränkung der Nierenfunktion
Nach einer Einzeldosis von 300 mg Inrebic nahm die AUCinf von Fedratinib bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 30 ml/min bis 59 ml/min gemäss C-G) um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min gemäss C-G) um das 1,9-Fache zu, verglichen mit nierengesunden Patienten (CLcr ≥90 ml/min gemäss C-G) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).