Präklinische Daten

Mutagenität
Fedratinib erwies sich in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest (mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und in einem In-vivo-Mikronukleus-Test an Ratten als nicht klastogen.
Karzinogenität
Fedratinib erwies sich in einem 6-monatigen Test am Tg-rasH2-transgenen Mausmodell als nicht karzinogen.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurde Fedratinib mindestens 70 Tage lang (Männchen) bzw. 14 Tage lang (Weibchen) vor der Paarung und bis zum Implantationstag (7. Trächtigkeitstag) angewendet. Fedratinib hatte in Dosen von bis zu 30 mg/kg keinen Einfluss auf Parameter des Östruszyklus, Paarungsverhalten, Fertilität, Trächtigkeitsrate oder Reproduktionsparameter von männlichen oder weiblichen Ratten. Die Exposition (AUC) unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 0,10- bis 0,13-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis.
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten war die Anwendung von Fedratinib in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag während der Organogenese (6. bis 17. Trächtigkeitstag) mit einem unerwünschten Entwicklungsverlauf, einschliesslich Skelettveränderungen (wie z.B. zusätzliches Ossifikationszentrum der Wirbelbögen), verbunden. Diese Wirkungen traten bei Ratten nach etwa dem 0,1-Fachen der klinischen Exposition basierend auf der AUC unter der empfohlenen Tagesdosis auf. Bei niedrigeren Dosen von 10 mg/kg/Tag (dem 0,01-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis) führte Fedratinib nach der Anwendung bei trächtigen Ratten zu einer maternalen Toxizität mit verminderter Zunahme des Gestationsgewichts.
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen führte die Gabe von Fedratinib während der Organogenese (6. bis 18. Trächtigkeitstag) in Dosen bis zur höchsten getesteten Dosisstärke von 30 mg/kg/Tag (dem etwa 0,08-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis) zu keiner Entwicklungstoxizität oder maternalen Toxizität.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde Fedratinib trächtigen Rattenweibchen in Dosen von 3, 10 oder 30 mg/kg/Tag ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktation gegeben; die Entwöhnung erfolgte am 21. Tag. Unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag kam es zu einer geringeren Gewichtszunahme der Muttertiere während der Trächtigkeit. Die Nachkommen zeigten unter der hohen Dosis (30 mg/kg) vor der Entwöhnung geringere Körpergewichte, was zunächst beide Geschlechter betraf und nach der Entwöhnung bis zum Ende der Reifungsphase nur die Männchen. Diese Wirkungen traten nach Expositionen von ungefähr dem 0,1-Fachen der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis auf.
Sonstige Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immuntoxizität)
Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren
Die JAK/STAT-Signalbahn wurde mit der Knochenbildung und dem Knochenstoffwechsel in Verbindung gebracht und die Hemmung dieser Signalbahn kann zu Knochenmissbildungen, z.B. bei in der Entwicklung befindlichen Knochen, führen. Gegenwärtig liegen keine Anhaltspunkte für Knochenmissbildungen bei Patienten vor, die mit Inrebic behandelt wurden.