Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie
Bei Patienten, die mit Inrebic behandelt wurden, traten schwerwiegende und tödliche Fälle von Enzephalopathien, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, auf.
Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall, der durch einen Mangel an Thiamin (Vitamin B1) hervorgerufen wird. Anzeichen und Symptome einer Wernicke-Enzephalopathie sind u.a. Ataxie, Veränderungen des psychischen Zustandes und Ophthalmoplegie (z.B. Nystagmus, Diplopie). Jede Veränderung des psychischen Zustandes, Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen sollten den Verdacht auf eine mögliche Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, nahelegen und Anlass zu einer vollständigen Abklärung mit neurologischer Untersuchung, Messung der Thiaminspiegel und Untersuchung mittels bildgebender Verfahren sein (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Thiaminspiegel und der Ernährungszustand sind bei allen Patienten vor Beginn der Inrebic-Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung (z.B. monatlich während der ersten 3 Monate und danach alle 3 Monate) sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu bestimmen. Bei Patienten mit Thiaminmangel darf keine Inrebic-Behandlung begonnen werden. Der Thiaminmangel muss vor Beginn der Behandlung behoben werden. Wenn der Verdacht auf eine Enzephalopathie besteht, ist Inrebic sofort abzusetzen und eine parenterale Thiamin-Behandlung einzuleiten. Der Patient ist bis zum Abklingen oder bis zur Besserung der Symptome und bis zur Normalisierung des Thiaminspiegels zu überwachen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Anämie und Thrombozytopenie
Die Behandlung mit Inrebic kann Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen.
Vollständige Blutbilder sollten bei Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Indikation erstellt werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Anämie
Eine Anämie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit einem Hämoglobinspiegel unter 10,0 g/dl zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung eher eine Anämie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich). Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen unter Umständen Bluttransfusionen. Bei Patienten, die eine Anämie entwickeln, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die auf Erythrozytentransfusionen angewiesen sind (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Thrombozytopenie
Eine Thrombozytopenie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 100 x 109/l) zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich) (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird in der Regel durch unterstützende Behandlung wie Dosisunterbrechungen, Dosisreduktion und/oder falls erforderlich Thrombozytentransfusionen behandelt. Die Patienten sollten auf das mit einer Thrombozytopenie verbundene erhöhte Blutungsrisiko aufmerksam gemacht werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Inrebic wurde nicht bei Patienten, die eine Thrombozytenzahl < 50 x 109/l bei Behandlungsbeginn hatten, untersucht.
Neutropenie
Die Neutropenie war im Allgemeinen reversibel und wurde durch einen vorübergehenden Behandlungsunterbruch von Inrebic bewältigt (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Gastrointestinale Beschwerden
Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Inrebic behandelten Patienten.
Die meisten Ereignisse sind Grad 1 oder 2 und treten typischerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf. Während der Inrebic-Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Antiemetika (z.B. 5 HT3-Rezeptorantagonisten) in Erwägung gezogen werden. Durchfall sollte beim ersten Auftreten sofort mit Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Fällen von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, welche je ≥ Grad 3 sind und nicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Massnahmen ansprechen, sollte die Behandlung mit Inrebic unterbrochen werden, bis die Beschwerden auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Die Thiaminspiegel sollten überwacht und bei Bedarf wieder aufgefüllt werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Lebertoxizität
Unter Behandlung mit Inrebic wurde von ALT und AST Anstiegen und einem Fall von Leberversagen berichtet. Die Leberfunktion der Patienten sollte zu Behandlungsbeginn, mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation kontrolliert werden. Nach einer beobachteten Lebertoxizität sollten die Patienten bis zu deren Abklingen mindestens alle 2 Wochen kontrolliert werden. Mit Dosisänderungen oder dauerhaftem Behandlungsabbruch waren ALT- und AST-Erhöhungen im Allgemeinen reversibel.
Bei ALT- und/oder AST-Erhöhungen von ≥ Grad 3 (grösser als 5 × ULN) ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis ALT und AST Werte auf ≤ Grad 1 oder die Ausgangswerte gesunken sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Anstieg der ALT/AST-Werte ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Amylase- und Lipase-Anstiege
Unter Behandlung mit Inrebic wurde von Amylase- und Lipase-Anstiegen und einem Fall von Pankreatitis berichtet. Die Amylase- und Lipasespiegel sind vor Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Nach einer beobachteten Toxizität sollten die Patienten bis zu deren Abklingen mindestens alle 2 Wochen kontrolliert werden.
Die Amylase- und Lipasespiegel sind vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei Amylase- und/oder Lipase-Anstiegen auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis sich die Anstiege auf ≤ Grad 1 oder bis zum Ausgangswert zurückgebildet haben. Anschliessend kann die Behandlung mit einer täglichen Dosis, die 100 mg unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, wiederaufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhter Kreatininwert
Unter Behandlung mit Inrebic wurde von Anstiegen des Kreatininwerts berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Kreatininwert der Patienten ist vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei schwerer Niereninsuffizienz (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min nach C-G) werden Dosisänderungen empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Gleichzeitige Verabreichung mit starken und mässigen CYP3A4 Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit starken CYP3A4 Inhibitoren erhöht die Inrebic Exposition. Eine erhöhte Exposition mit Inrebic kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Anstelle von starken CYP3A4 Inhibitoren sollten alternative Therapien, die die CYP3A4 Aktivität nicht stark hemmen, in Betracht gezogen werden. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren nicht ersetzt werden können, sollte die Dosis von Inrebic bei Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Die längere gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors kann eine engmaschige Überwachung und, falls notwendig, Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfordern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Gleichzeitige Verabreichung mit starken und mässigen CYP3A4 Induktoren
Arzneimittel, die CYP3A4 stark oder mässig induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Efavirenz), können die Exposition gegenüber Inrebic verringern und sollten bei Patienten, die Inrebic erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Gleichzeitige Verabreichung mit OCT2- und MATE1/2-K-Substraten
Wenn Inrebic zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden soll, die über den organischen Kationentransporter (OCT)2 und Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1/2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin), ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitt «Wechselwirkungen»).
Herzerkrankungen
Herzversagen wurde bei 6 (3,0 %) Patienten, die täglich 400 mg Inrebic erhielten, als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gemeldet. Ein kardiogener Schock wurde bei 1 (0,5 %) Patienten, der täglich 400 mg Inrebic erhielt, als tödliches unerwünschtes Ereignis gemeldet. Herzversagen führte bei 3 (1,5 %) Patienten, die täglich 400 mg Inrebic erhielten, zum dauerhaften Abbruch der Behandlung. Patienten mit einer kardialen Vorgeschichte sollten nach klinischer Indikation überwacht werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE inklusive Lungenembolien (LE) bei Patienten beobachtet, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-Inhibitoren erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für VTE / LE beurteilen. Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines VTE / LE Ereignisses sofort und beenden Sie die Behandlung mit Inrebic bei Patienten mit Verdacht auf ein VTE/ LE Ereignis, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
Sekundäre Malignome
In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.
Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Inrebic einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:
·Patienten über 65 Jahre,
·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE)
Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren wurde in einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor eine erhöhte Inzidenz von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod, beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren, Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein zusätzlich erhöhtes Risiko für MACE.
Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Inrebic sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:
·Patienten über 65 Jahre,
·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
Die Patienten sollten über die Symptome schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Massnahmen bei deren Auftreten informiert werden.
Andere Warnhinweise
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist fast «natriumfrei».