Unerwünschte Wirkungen

Die Informationen zur Gesamtsicherheit von Inrebic wurden bei 608 Patienten erhoben, die in den klinischen Studien kontinuierlich mit Inrebic als Monotherapie behandelt wurden.
In Studien an Patienten mit primärer Myelofibrose und sekundärer Myelofibrose, als Komplikation der Polycythaemia vera (PV) oder der Essentiellen Thrombozythämie (ET), die mit Inrebic 400 mg (N=203) behandelt wurden, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden, betrug die mediane Expositionsdauer 35,6 Wochen (Bereich 0,7 bis 114,6 Wochen). Die mediane Anzahl der eingeleiteten Behandlungszyklen betrug 9. 63 % der Patienten waren mindestens 6 Monate lang Inrebic exponiert und 38 % 12 Monate oder länger.
Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %) und Erbrechen (44,8 %). Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Anämie (99,0 %) und auf Laborwerten basierende Thrombozytopenie (68,5 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Ereignisse bei den mit der 400-mg-Dosis behandelten Myelofibrose-Patienten, die als unerwünschte Wirkungen eingestuft wurden, waren Anämie (2,5 %; basierend auf rapportierten Ereignissen und nicht auf Laborwerten) und Diarrhoe (1,5 %).
Bei 24 % der Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch.
Die Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf den klinischen Studien mit Myelofibrose und auf der gesamten Behandlungsdauer.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100); gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000); selten (< 1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektion (10,8 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämiea,d (99,0 %), Thrombozytopeniea (68,5 %), Neutropenie (29,2 %), Blutungen (assoziiert mit Thrombozytopenie, die klinische Massnahmen erfordert) (10,8 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Lipase erhöhta (39,9 %), Amylase erhöhta (24,1 %).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,3 %), Schwindel (14,3 %).
Häufig: Wernicke-Enzephalopathieb,c.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzversagen.
Gelegentlich: Kardiogener Schock.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %), Erbrechen (44,8 %), Obstipation (17.7%).
Häufig: Dyspepsie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöhta (51,7 %), Aspartat-Aminotransferase erhöhta (59,1 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelspasmen (11,8 %).
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöhta (73,9 %).
Häufig: Dysurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (30,5 %).
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
a Die Häufigkeit basiert auf dem Laborwert.
b Die Häufigkeit basiert auf allen Patienten, die in klinischen Studien eine kontinuierliche Behandlung mit Fedratinib erhalten haben (N=608).
c Die Patienten, bei denen das Vorliegen einer Wernicke-Enzephalopathie bekannt ist, nahmen zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen eine Dosis von 500 mg ein.
d Häufigkeit basiert nur auf Grad 3.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie
Schwerwiegende Fälle von Enzephalopathie, einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie, wurden bei 1,3 % (8/608) der Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Inrebic behandelt wurden. 7 Patienten nahmen vor dem Auftreten neurologischer Symptome Inrebic in einer täglichen Dosis von 500 mg ein und wiesen prädisponierende Faktoren wie Mangelernährung, gastrointestinale unerwünschte Wirkungen und andere Risikofaktoren auf, welche zu Thiaminmangel führen könnten. Bei einem Patienten, der mit 400 mg Inrebic behandelt wurde, wurde eine hepatische Enzephalopathie festgestellt. Die meisten Ereignisse klangen mit einigen neurologischen Restsymptomen wie Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigung und Schwindel ab, mit Ausnahme eines tödlichen Falles (1/608; 0,16 %, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Gastrointestinale Toxizität
Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Inrebic behandelten Patienten. Bei Myelofibrose-Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, traten bei 68 % der Patienten Durchfall, bei 62 % Übelkeit und bei 45 % Erbrechen auf. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, jeweils Grad 3, traten bei 5 %, 0,5 % und 2 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Ausbruch von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, jeweils jeden Grades, betrug 2 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrund von gastrointestinaler Toxizität wurden bei 14 % bzw. 9 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Dosisunterbrechungen von 400 mg Inrebic traten aufgrund gastrointestinaler Toxizität bei 5 % der Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Anämie
Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 52 % der Patienten eine Anämie mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Anämie mit Grad 3 betrug etwa 60 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Erythrozytentransfusionen erhielten 58 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten, und bei 1,5 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch aufgrund einer Anämie.
Thrombozytopenie
Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 14 % bzw. 9 % der Patienten eine Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4 betrug etwa 70 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Thrombozytentransfusionen erhielten 9 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten. Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie), die klinische Massnahmen erforderten, traten bei 11 % der Patienten auf. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch aufgrund von Thrombozytopenie trat bei 3 % der Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Neutropenie
Neutropenie mit Grad 4 trat bei 3,5 % der Patienten auf und Behandlungsunterbrüche aufgrund von Neutropenie wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Lebertoxizität
Anstiege der ALT- und AST-Werte (unabhängig vom Grad) traten bei 52 % bzw. 59 % auf, während die Anstiege auf Grad 3 oder 4 bei 3 % bzw. 2 % der Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, auftraten. Die mediane Zeit bis zum Anstieg einer Transaminase jeglichen Grades betrug etwa 1 Monat, wobei 75 % der Anstiege innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Erhöhte Amylase-/Lipasewerte
Amylase- und/oder Lipase-Anstiege (unabhängig vom Grad) traten bei 24 % bzw. 40 % der mit Inrebic behandelten Myelofibrose-Patienten auf. Unter der 400 mg Dosis mit Inrebic handelte es sich bei den meisten dieser Ereignisse um Grad 1 oder 2, bei 2,5 % bzw. 12 % um Grad 3/4. Die mediane Zeit bis zu einem Amylase- oder Lipase-Anstieg jeglichen Grades betrug 16 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch wegen erhöhter Amylase und/oder Lipase trat bei 1,0 % der Patienten auf, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Erhöhter Kreatininwert
Erhöhungen des Kreatininwerts (unabhängig vom Grad) traten bei 74 % der Myelofibrose-Patienten auf, die 400 mg Inrebic einnahmen. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatische Ereignisse mit Grad 1 oder 2, wobei Erhöhungen des Grades 3 bei 3 % der Patienten beobachtet wurden. Die mediane Zeit bis zum anfänglichen Anstieg des Kreatininwerts betrug 27 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und reduktionen aufgrund erhöhter Kreatininwerte wurden bei 1 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Behandlungsabbrüche aufgrund von erhöhtem Kreatinin traten bei 1,5 % von 400 mg der mit Inrebic behandelten Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Online-ElViS Portal (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen darüber erhalten Sie unter http://www.swissmedic.ch/.