Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DH52
Wirkungsmechanismus
Meropenem wirkt bakterizid, indem es an essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bindet und deren Aktivität hemmt. Infolge dessen wird die Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt.
Vaborbactam ist ein Nicht-Beta-Lactam-Inhibitor der Serin-Beta-Lactamasen der Klassen A und C, einschliesslich Klebsiella pneumoniae Carbapenemase, KPC. Seine Wirkung basiert auf der Bildung eines kovalenten Addukts mit Beta-Lactamasen, wobei es gegenüber der durch Beta-Lactamase vermittelten Hydrolyse stabil ist. Vaborbactam hemmt weder Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) noch Carbapenemasen der Klasse D. Vaborbactam hat keine antibakterielle Wirkung.
Resistenz
Zu den Resistenzmechanismen bei gramnegativen Bakterien, die bekanntermassen Meropenem/Vaborbactam beeinträchtigen, gehören Organismen, die Metallo-Beta-Lactamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemase-Aktivität produzieren.
Zu den Resistenzmechanismen, die die antibakterielle Wirkung von Meropenem/Vaborbactam verringern könnten, gehören Porin-Mutationen, die die Permeabilität der äusseren Membran beeinflussen können sowie die Überexpression von Effluxpumpen.
Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen Antibiotika
In vitro-Studien zeigten keinen Antagonismus zwischen Meropenem/Vaborbactam und Levofloxacin, Tigecyclin, Polymyxin, Amikacin, Vancomycin, Azithromycin, Daptomycin oder Linezolid.
Grenzwerte
Das Europäische Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (EUCAST) hat für die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) die folgenden Grenzwerte festgelegt:

1 Für Sensibilitätstestungen wird die Konzentration von Vaborbactam auf 8 mg/l festgelegt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die antimikrobielle Wirkung von Meropenem korreliert nachweislich am besten mit dem Prozentsatz des Dosierintervalls, in dem die Plasmakonzentrationen des freien Meropenems die minimale Hemmkonzentration von Meropenem überschreiten. Für Vaborbactam ist der PK-PD-Index für die antimikrobielle Aktivität das Verhältnis der Plasma-AUC des freien Vaborbactams zur MHK von Meropenem/Vaborbactam.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische pathogene Erreger
In klinischen Studien wurde eine Wirksamkeit gegen die folgenden pathogenen Erreger nachgewiesen, die in vitro gegenüber Meropenem/Vaborbactam sensibel waren.
Komplizierte Harnwegsinfekte (cUTI) einschliesslich Pyelonephritis
Gramnegative Mikroorganismen:
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Enterobacter cloacae species Komplex
Gegen die folgenden für die zugelassenen Indikationen relevanten pathogenen Erreger wurde keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen, obwohl die in vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie ohne erworbene Resistenzmechanismen gegenüber Meropenem und/oder Meropenem/Vaborbactam sensibel wären.
Gramnegative Mikroorganismen:
·Citrobacter freundii
·Citrobacter koseri
·Enterobacter aerogenes
·Klebsiella oxytoca
·Morganella morganii
·Proteus mirabilis
·Providencia spp.
·Pseudomonas aeruginosa
·Serratia marcescens
Grampositive Mikroorganismen:
·Staphylococcus saprophyticus
·Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Isolate)
·Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-sensible Isolate)
·Streptococcus agalactiae
Anaerobe Mikroorganismen:
·Bacteroides fragilis
·Bacteroides thetaiotaomicron
·Clostridium perfringens
·Peptoniphilus asaccharolyticus
·Peptostreptococcus species (einschliesslich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
·Bacteroides caccae
·Prevotella bivia
·Prevotella disiens
Herzelektrophysiologie
In einer randomisierten «Thorough-QT/QTc-Studie» mit Positiv- und Placebokontrolle hatte Vaborem weder in der therapeutischen Dosis (2 g/2 g über 6 Stunden infundiert) noch in der supratherapeutischen Dosis (6 g/6 g über 2 Stunden infundiert) relevante Wirkungen auf Herzfrequenz, PR- und QRS-Intervall. Vaborem führte zu einer konzentrationsabhängigen QTcF-Verlängerung.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Vaborem wurde in zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit cUTI einschliesslich Pyelonephritis (Studie 1) sowie bei Patienten mit schweren gramnegativen Infektionen, u.a. cUTI/AP, cIAI, HABP, VABP und nachweislich oder vermutlich durch CRE verursachter Bakteriämie (Studie 2), nachgewiesen. Bei Studie 1 handelte es sich um eine doppelblinde Double-Dummy-Studie zum Vergleich von Vaborem (Meropenem 2 g und Vaborbactam 2 g) mit Piperacillin/Tazobactam (Piperacillin 4 g/Tazobactam 0,5 g) intravenös alle 8 Stunden. Die Umstellung auf einen oral verabreichten antibakteriellen Wirkstoff wie etwa Levofloxacin war nach mindestens 15 Dosen der intravenösen Therapie gestattet. Bei Studie 2 handelte es sich um eine offene Studie zum Vergleich von Vaborem (Meropenem 2 g und Vaborbactam 2 g) mit der besten verfügbaren Therapie (best available treatment, BAT).
In Studie 1 erhielten nach Randomisierung 272 Patienten mit cUTI einschliesslich Pyelonephritis Vaborem und 273 Piperacillin/Tazobactam intravenös alle 8 Stunden.
Die demografischen Patientendaten und Ausgangsmerkmale waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (m-MITT), zu der alle randomisierten Patienten zählten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten hatten und bei Baseline mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen, ausgeglichen. In beiden Behandlungsgruppen waren rund 93 % der Patienten Weisse westlicher Herkunft und 66 % Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre, wobei in der Behandlungsgruppe unter Vaborem 32 % der Patienten älter als 65 und 14 % älter als 75 Jahre bzw. unter Piperacillin/Tazobactam 42 % älter als 65 und 21 % älter als 75 Jahre waren.
Der mittlere Body-Mass-Index betrug in beiden Gruppen ca. 26,5 kg/m2. Eine gleichzeitige Bakteriämie wurde zu Studienbeginn bei 12 Patienten (6 %) in der Vaborem-Gruppe und bei 15 Patienten (8 %) der Gruppe unter Piperacillin/Tazobactam festgestellt. Der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus bei Baseline betrug 17 % in der Vaborem-Gruppe und 19 % in der Gruppe unter Piperacillin/Tazobactam. Die Mehrzahl der Patienten (rund 90 %) wurde in Europa eingeschlossen, und ca. 2 % der Patienten wurden in Nordamerika eingeschlossen. Insgesamt litten in beiden Behandlungsgruppen 59 % der Patienten an Pyelonephritis sowie 40 % an cUTI, wobei 21 % der Patienten einen nicht entfernbaren und 19 % einen entfernbaren Infektionsherd aufwiesen.
Die durchschnittliche Dauer der i.v. Behandlung betrug in beiden Behandlungsgruppen 8 Tage, die durchschnittliche Behandlungsdauer insgesamt (i.v. und oral) 10 Tage. Patienten mit Bakteriämie bei Baseline konnten bis zu 14 Tage behandelt werden.
Die primären Endpunkte waren die Eradikationsraten beim Test auf Heilung (TOC, Test of Cure) in der m-MITT- und in der ME-Population. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte ausserdem anhand des Gesamterfolgs. Dabei handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, in den sowohl das klinische Ergebnis (d.h. Heilung oder Besserung) als auch das mikrobiologische Ergebnis (Eradikation/mutmassliche Eradikation) zum Zeitpunkt der Visite am Ende der intravenösen Behandlung (EOIVT, End of Intravenous Treatment) einfliessen.
Tabelle 4:
Studie 1 Eradikationsrate bei TOC — (m-MITT- und ME-Population) und Gesamterfolg bei EOIVT

Gemäss EMA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 103 KBE/ml Urin reduziert wurden.
Gemäss FDA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 104 KBE/ml Urin reduziert wurden.
KI = Konfidenzintervall; cUTI = komplizierter Harnwegsinfekt; m-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intention-to-treat-Population; ME = mikrobiologisch auswertbar; Pop = Population; TOC = Test auf Heilung.
* Behandlungsunterschied, dargestellt als Prozentsatz und KI-basiert nach der Miettinen-Nuriminen-Methode.
Die mikrobiologisch auswertbare (ME-)Population umfasste alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhielten und alle folgenden Kriterien erfüllten: a) Nachweis bakterieller Erreger mit ≥105 KBE/ml Urin in der Baseline-Urinkultur zur Auswertung oder Nachweis desselben/derselben bakteriellen Erreger(s) in gleichzeitiger Blut- und Urinkultur; b) keine Verletzung der wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien; c) ein klinisches Ergebnis (Heilung, Besserung oder Versagen) und ein mikrobiologisches Ergebnis (Eradikation oder Persistenz) am Ende der intravenösen Behandlung (EOIVT), sofern die Kriterien für das klinische Ergebnis «Versagen» nicht zu einem früheren Zeitpunkt erfüllt waren; d) Erhalt von ≥80 % und ≤120 % der über die gesamte Behandlungsdauer erwarteten i.v. Dosen, Auslassung von nicht mehr als einer i.v. Dosis in den ersten 48 Stunden der Behandlung und Auslassung von nicht mehr als zwei aufeinander folgenden i.v. Dosen insgesamt; e) Erhalt von ≥6 Dosen des Prüfpräparats, falls im Gesamtergebnis als Versagen eingestuft, oder Erhalt von ≥9 Dosen des Prüfpräparats, falls im Gesamtergebnis als Heilung eingestuft; und f) Nachweis eines grampositiven Erregers lediglich im Urin und Behandlung mit einem ausschliesslich gegen grampositive Erreger gerichteten Antibiotikum über > 48 Stunden; diese Patienten werden nicht in die m-MITT-Population eingeschlossen
Die Eradikationsrate in den m-MITT- und ME-Populationen der mit Vaborem behandelten Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie bei Studienbeginn lag bei jeweils 9/12 (75 %) bzw. 9/10 (90 %).
Tabelle 5: Studie 1 Erfolgsraten nach bei Baseline nachgewiesenen Erregern (m-MITT-Population, TOC-Visite)

Berücksichtigt sind nur Erreger mit einer Häufigkeit von mindestens 15.
In Studie 2 wurden 77 Patienten randomisiert; 52 erhielten Vaborem und 25 BAT. Von diesen litten 34 Patienten an cUTI, 28 an Bakteriämie, 8 an nosokomial erworbener bakterieller Pneumonie (HABP)/bakterieller Beatmungspneumonie (VABP) sowie 7 an einer komplizierten intraabdominellen Infektion (cIAI). Bei Patienten, die das Prüfpräparat bei Baseline erhalten hatten (m-MITT-Population), wurden gramnegative Erreger isoliert - insgesamt bei 35 Patienten in der Vaborem-Gruppe und 19 in der BAT-Gruppe. Von diesen wiesen 32 Patienten in der Vaborem- und 15 in der BAT-Gruppe Meropenem-resistente Enterobacteriaceae bei Baseline auf (mCRE-MITT-Population).
Die demografischen Patientendaten und Ausgangsmerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen in der m-MITT-Population weitgehend ausgeglichen. In beiden Behandlungsgruppen waren rund 87 % der Patienten weiss, und 46 % waren Frauen (54 % in der Vaborem- und 32 % in der BAT-Gruppe). Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, wobei in der Behandlungsgruppe unter Vaborem 49 % der Patienten älter als 65 und 26 % älter als 75 Jahre bzw. unter BAT 42 % älter als 65 und 21 % älter als 75 Jahre waren. Der mittlere Body-Mass-Index betrug in beiden Gruppen ca. 27,6 kg/m2.
In der Vaborem- und in der BAT-Gruppe betrug der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus bei Baseline 37 % bzw. 47 %, der Anteil der Patienten, die bei Baseline die Kriterien für SIRS (systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) erfüllten, 49 % bzw. 42 % und der Anteil der Patienten mit einem Charlson-Komorbiditätsindex von ≥5 betrug 77 % bzw. 74 %. Die Mehrzahl der Patienten wurde in Europa (57 %) und in Nordamerika (30 %) eingeschlossen.
Die meisten Patienten (68 % in der m-MITT-Population) der BAT-Gruppe erhielten eine antibiotische Kombinationstherapie. Die bei Patienten in der BAT-Gruppe (42 % in der m-MITT-Population) am häufigsten in Kombination angewendeten Antibiotika waren Carbapeneme.
Wirksamkeitsdaten wurden für die mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (mCRE-MITT) und die m-MITT-Population analysiert. Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit waren in der mCRE-MITT-Population nach Indikation definiert und sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Das unabhängige Gremium zur Kontrolle der Daten und der Sicherheit DSMB (Data and Safety Monitoring Board) empfahl nach Überprüfung der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten (alle Indikationen), die Studie abzubrechen, da die Risiko-Nutzen-Analyse keine weitere Randomisierung von Patienten in den BAT-Arm rechtfertigte. In Anbetracht der begrenzten Zahl von Patienten pro Indikation wurde keine statistische Auswertung durchgeführt.
Tabelle 6: Studie 2 Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit nach Indikation

* Gesamterfolg ist definiert als klinisches Ergebnis einer Heilung und mikrobiologisches Ergebnis einer Eradikation. Gemäss FDA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 104 KBE/ml Urin reduziert wurden.
† Gemäss EMA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 103 KBE/ml Urin reduziert wurden.
‡ Definiert als vollständige Rückbildung oder signifikante Besserung der bei Baseline vorhandenen Krankheitszeichen und Symptome, sodass keine weitere chirurgische Intervention oder Antibiotikatherapie erforderlich war.
AP = akute Pyelonephritis; BAT = beste verfügbare Therapie; cIAI = komplizierte intraabdominelle Infektion; cUTI = komplizierter Harnwegsinfekt; HAP = nosokomial erworbene bakterielle Pneumonie; mCRE-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae; m-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population; TOC = Test auf Heilung; VAP = bakterielle Beatmungspneumonie.
Tabelle 7: Studie 2 - Erfolgsraten nach bei Baseline nachgewiesenen Erregern (m-MITT Population, TOC-Termin)