Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EH03
Wirkungsmechanismus
Die Amplifikation des HER2-Gens in Tumorzellen bedingt eine Überexpression des HER2-Proteins und steuert die Bildung von HER2-Homodimeren und HER2/HER3-Heterodimeren, was zu einer konstitutiven Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade, erhöhter Zellproliferation und Metastasierung führt.
Tucatinib ist ein reversibler, starker, selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Zellsignalisierungstests ist Tucatinib 1000mal selektiver für HER2 als der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, bewirkt damit eine Hemmung der nachgeschalteten Zellsignalisierung und Zellproliferation und induziert den Zelltod in HER2-Tumorzellen. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum von HER2-Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
In einer TQT-Studie an gesunden Probanden hatte die Mehrfachgabe von TUKYSA 300 mg zweimal täglich keine Auswirkungen auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten globalen Phase 2 Studie (HER2CLIMB) beurteilt. Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten HER2positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und waren zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als Mono- oder Kombinationstherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden. Capecitabin im metastasierten Setting war nicht erlaubt vor Studieneinschluss. Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde mittels Analyse im Zentrallabor bestätigt.
Patienten mit Hirnmetastasen kamen für die Aufnahme infrage, sofern sie neurologisch stabil waren und nicht sofort eine Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff benötigten. Patienten, die eine sofortige lokale Intervention benötigten, konnten eine lokale Behandlung erhalten und anschliessend aufgenommen werden. Die Studie umfasste Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die seit der letzten Therapie stabil waren oder eine Progression zeigten. Patienten mit leptomeningealen Metastasen waren aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 612 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin (n=410) oder Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin (n=202). Die Randomisierung wurde nach bestehenden oder anamnestisch bekannten Hirnmetastasen (ja vs. nein), Allgemeinzustand nach ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs. 1) und Region (USA, Kanada oder Rest der Welt) stratifiziert.
Die demographischen Daten der Patienten waren in den Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne: 25 bis 82); 116 Patienten (19%) waren 65 Jahre oder älter. Die Mehrheit war kaukasischer Abstammung (73%) und weiblich (99%), und 51% hatten ECOG-PS 1. Bei 60% lag eine Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung vor. Bei 48% der Patienten lagen Hirnmetastasen vor oder waren anamnestisch bekannt; 23% davon hatten unbehandelte Hirnmetastasen, 40% hatten behandelte, aber stabile Hirnmetastasen, und 37% hatten behandelte, aber radiographisch progrediente Hirnmetastasen. Ferner lagen bei 49% der Patienten Lungenmetastasen, bei 35% Lebermetastasen und bei 14% Hautmetastasen vor. Die Patienten hatten median 4 (Spanne: 2 bis 17) vorherige systemische Therapien und median 3 (Spanne: 1 bis 14) vorherige systemische Therapien im metastasierten Setting erhalten. Alle Patienten (100%) waren zuvor mit T-DM1 behandelt worden.
TUKYSA oder Placebo (300 mg oral zweimal täglich) wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg an Tag 1 von Zyklus 1 gegeben, danach wurde eine Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes folgenden 21tägigen Zyklus verabreicht. Eine alternative Dosierungsoption für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg subkutan an Tag 1 jedes 21tägigen Zyklus. An den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 21tägigen Zyklus wurde Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich verabreicht.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt mittels verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR), bei den ersten 480 randomisierten Patienten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition betrug 7.3 Monate (Spanne: <0.1 bis 35.1) bei Patienten im Arm mit TUKYSA+ Trastuzumab und Capecitabin gegenüber 4.4 Monaten (Spanne: <0.1 bis 24.0) für Placebo bei Patienten im Arm mit Placebo + Trastuzumab und Capecitabin. Bei der Exposition gegenüber Trastuzumab und Capecitabin wurden ähnliche Unterschiede beobachtet.
Die sekundären Endpunkte wurden bei allen randomisierte Patienten (n=612) beurteilt und umfassten das Gesamtüberleben (OS), das PFS bei Patienten mit anamnestisch bekannten bzw. bestehenden Hirnmetastasen (PFSBrainMets) und die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR).
Die Ergebnisse der primären Analyse sind in der Tabelle 10 zusammengefasst. Das Risiko einer Progression oder eines Todesfalles war im Arm mit TUKYSA + Trastuzumab und Capecitabin um 46% niedriger (HR=0.54 [95%-Kl: 0.42, 0.71], P<0.00001]. Das mediane PFS betrug 7.8 Monate im Arm mit TUKYSA + Trastuzumab und Capecitabin (TUKYSA-Arm) und 5.6 Monate im Arm mit Placebo + Trastuzumab und Capecitabin (Placebo-Arm).
Tabelle 10: PFS gemäss BICR

BICR: Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (Blinded Independent Central Review); KI: Konfidenzintervall; PFS: Progressionsfreies Überleben;
1.Die primäre PFS-Analyse erfolgte an 480 randomisierten Patienten. PFS auf Basis von Kaplan-Meier-Analysen.
2.Hazard Ratio und 95%-Konfidenzintervalle basieren auf dem stratifizierten proportionalen Hazard-Regressionsmodell nach Cox unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren (bestehende oder anamnestisch bekannte Hirnmetastasen, ECOG-Status und Weltregion)
3.Zweiseitiger p-Wert auf Basis des Rerandomisierungsverfahrens unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren
4.Berechnet mittels komplementärer Loglog-Transformation
Alle mehrfach angepassten sekundären Endpunkte wurden erreicht. Im TUKYSA-Arm (HR=0.66 [95%-KI: 0.50, 0.87], P=0.0048) war das Todesfallrisiko um 34% reduziert. Das mediane OS im TUKYSA-Arm betrug 21.9 Monate und 17.4 Monate im Placebo-Arm. Unter den Patienten mit Hirnmetastasen war das Risiko der Krankheitsprogression oder eines Todesfalls im TUKYSA-Arm um 52% reduziert (HR=0.48 [95%-KI: 0.34, 0.69], P<0.00001). Das mediane PFS in Patienten mit Hirnmetastasen betrug im TUKYSA-Arm 7.6 Monate und 5.4 Monate im Placebo-Arm. Die bestätigte ORR bei Patienten mit nachweisbarer Erkrankung (n=511) war signifikant höher im TUKYSA-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm (40.6% [95%-KI: 35.3, 46.0] vs 22.8% [95%-KI: 16.7, 29.8], P=0.00008). Die Wirksamkeitsergebnisse stimmten konsistent über alle Subgruppen (Hormonrezeptorstatus, bestehende oder anamnestisch bekannte Hirnmetastasen, ECOG-Status und Region) hinweg überein.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TUKYSA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für maligne Neoplasien der Brust im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt.