Zusammensetzung

Wirkstoffe
Azacitidin.
Hilfsstoffe
Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat, Mannitol, silifizierte mikrokristalline Cellulose, und Opadry II.
Der Opadry-II-Tablettenüberzug enthält: Hypromellose, Titandioxid, Lactose-Monohydrat (200-mg-Tablette: 3,6 mg, 300-mg-Tablette: 5,4 mg), Polyethylenglycol/Macrogol 4000, Triacetin, Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb (nur für 300 mg) und Eisenoxid schwarz (nur für 300 mg).
Eine Tablette enthält max. 1,2 mg (200-mg-Tablette) bzw. 1,8 mg (300-mg-Tablette) Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Onureg ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie, die nach intensiver Induktionstherapie eine vollständige Remission oder eine vollständige Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds erreicht haben, und für die eine potentiell kurative Therapie mittels Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht in Frage kommt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Onureg sollte unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der bzw. die über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt.
Die empfohlene Dosis Onureg beträgt 300 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-14 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen.
Die Onureg-Therapie sollte nach Erreichen einer vollständigen Remission oder einer vollständigen Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (CR/CRi)) nach Abschluss der Induktions- und Konsolidierungstherapie eingeleitet werden oder nach der Induktion, falls keine Konsolidierungstherapie geplant ist.
Die Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vor jeder Dosis Onureg erhalten. Die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden, wenn während der beiden Zyklen Übelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Onureg sollte fortgesetzt werden, bis mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt.
Dosisanpassung AML-Krankheitsrezidiv
Im Fall eines Krankheitsrezidivs (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) ist in Verbindung mit der klinischen Beurteilung eine Verlängerung des Dosierungsschemas von 14 Tagen auf 21 Tage der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen in Betracht zu ziehen. Die 21 Verabreichungstage dürfen jeweils während eines 28-tägigen Behandlungszyklus nicht überschritten werden.
Die Gabe von Onureg sollte abgebrochen werden, wenn mehr als 15 % Blasten entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark beobachtet werden, oder nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin.
Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Für die Beurteilung von Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Onureg stehen, werden Leitlinien zur Dosismodifikation für hämatologische und nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen basierend auf klinischen Befunden und Laborbefunden empfohlen.
Dosisanpassung für hämatologische und nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen:

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen». Basierend auf Populations-Pharmakokinetik (PK)-Daten wird eine Dosisanpassung aufgrund einer leichten Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Für Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Onureg kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Vor Einleitung der Therapie sowie an geeigneten Zeitpunkten während der Behandlung sollten die Nierenwerte bestimmt werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus reduziert werden (siehe «Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen»). Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) das Auftreten von unerwünschten Wirkungen häufiger kontrolliert und bei Bedarf die Dosis angepasst werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (Patienten ab 65 Jahren) werden keine spezifischen Dosisanpassungen empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Art der Anwendung
Onureg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Onureg-Tabletten dürfen nicht zerteilt oder zerkleinert werden. Die Dosiseinnahme sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit erfolgen. Wird eine Dosis von Onureg ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen, sollte sie so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag sollte die Einnahme der Dosis wieder zur normalen Zeit erfolgen. Es dürfen keine zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden. Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollte am gleichen Tag keine weitere Dosis eingenommen werden, sondern die Einnahme am nächsten Tag zur üblichen Zeit erfolgen.
Zur vollständigen Überwachung des grossen Blutbilds siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Aufgrund der unterschiedlichen Exposition unterscheiden sich die Dosierungsempfehlungen für Onureg von derjenigen für injizierbares Azacitidin. Überprüfen Sie vor der Anwendung die Bezeichnung, Dosis und Verabreichungsart des Arzneimittels.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
Schwere Lebererkrankungen.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiken der Substitution mit anderen Azacitidin-Produkten
Aufgrund erheblicher Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern (siehe «Pharmakokinetik») unterscheiden sich die empfohlene Dosis und Anwendung für Onureg von denen für injizierbare Azacitidin-Produkte. Die Behandlung von Patienten, bei denen injizierbares Azacitidin in der empfohlenen Dosierung von Onureg angewendet wird, kann tödlich enden. Die Behandlung von Patienten, bei denen Onureg in den für injizierbares Azacitidin empfohlenen Dosierungen angewendet wird, ist voraussichtlich nicht wirksam.
Onureg und injizierbares Azacitidin dürfen nicht austauschend verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte frühe Mortalität bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen
In der Studie AZA-MDS-003 wurden 216 Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie und Thrombozytopenie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen auf Onureg oder Placebo randomisiert. 107 Patienten erhielten im median 5 Zyklen Onureg 300 mg täglich über 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus. Die Rekrutierung wurde aufgrund einer höheren Inzidenz von frühzeitigen tödlichen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter Onureg Behandlung, im Vergleich zu Placebo, vorzeitig abgebrochen. Die häufigste tödliche unerwünschte Wirkung war Sepsis. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg bei der Behandlung myelodysplastischer Syndrome wurde nicht nachgewiesen. Eine Onureg-Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen wird ausserhalb kontrollierter Studien nicht empfohlen.
Hämatologische Toxizität
Die Behandlung mit Onureg kann mit Neutropenie, Thrombozytopenie und febriler Neutropenie einhergehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine vollständige Überwachung des grossen Blutbilds wird in den ersten zwei Zyklen (56 Tage) alle zwei Wochen, in den nächsten zwei Zyklen nach der Dosisanpassung ebenfalls alle zwei Wochen und anschliessend monatlich vor Beginn des nächsten Zyklus empfohlen. Um hämatologische Toxizitäten zu behandeln ist möglicherweise ist eine Unterbrechung, Reduktion oder das Absetzen von Onureg notwendig (siehe «Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden unverzüglich zu melden. Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen sollten angewiesen werden, frühe Anzeichen oder Symptome einer Blutung zu melden. Supportive Massnahmen wie Antibiotika und/oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen/Fieber und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (GCSF) bei Neutropenie sollten je nach individuellen Patientenmerkmalen, dem Ansprechen auf die Behandlung und gemäss den aktuellen klinischen Leitlinien angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Gastrointestinale Toxizität
In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Onureg behandelten Patienten gastrointestinale Toxizitäten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Onureg ist eine präventive antiemetische Therapie in Betracht zu ziehen. Diarrhö sollte bei Einsetzen der Symptome sofort mit Antidiarrhoika behandelt werden. Um gastrointestinale Toxizitäten zu behandeln, ist möglicherweise eine Unterbrechung, Reduktion oder das Absetzen von Onureg notwendig (siehe «Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen»).
Hepatische und renale Toxizität
Patienten mit Lebererkrankungen sollten nur wenn dringend erforderlich und nur mit Vorsicht mit Azacitidin behandelt werden (siehe auch «Kontraindikationen»). In seltenen Fällen wurde über Leberkoma mit Todesfolge unter der Azacitidin-Behandlung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Ausgangswert für Albumin <30 g/l. Vor Einleitung der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberwerte bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Urin und einer Hypokaliämie). Daher sind Patienten hinsichtlich renaler Toxizität angemessen zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Reproduktionstoxizität
Präklinische Untersuchungen zeigten für Azacitidin mutagene, klastogene und kanzerogene Effekte sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollen die in der Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit» genannten Vorgaben befolgt werden (siehe auch «Kontraindikationen»). Insbesondere sollten Männer mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach der letzten Dosis kein Kind zeugen und eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Hilfsstoffe
Patienten mit seltener hereditärer Galactoseintoleranz, absolutem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionen zwischen Arzneimittel
Die Onureg-Exposition war bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Protonenpumpenhemmer (Omeprazol) minimal beeinträchtigt. Daher ist bei Anwendung von Onureg gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern oder anderen, den pH-Wert verändernden Arzneimittel keine Dosismodifikation erforderlich.
Eine In-vitro-Studie zu Azacitidin bei humanen Leberfraktionen ergab Anhaltspunkte dafür, dass Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoformen (CYP) metabolisiert wurde. Daher gelten Interaktionen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren als unwahrscheinlich.
In-vitro-Studien zeigten, dass Azacitidin bei Konzentrationen von bis zu 100 µM (etwa das 30-Fache der klinisch relevanten Konzentrationen) die Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYPs) 1A2, 2C19 oder 3A4 oder 3A5 nicht induzierte. In in-vitro-Studien mit Konzentrationen von bis zu 100 µM inhibierte Azacitidin die P450-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 und 2E1 nicht. Daher ist die CYP-Induktion bzw. -Inhibition durch Azacitidin bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich.
In vitro konnte auch keine Inhibition von P-Glykoproteinen (P-gp), Brustkrebsresistenzproteinen (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), organischen Anionentransporter (OAT) OAT1 und OAT3, organischen Anionentransportpolypeptide (OATP) OATP1B1 und OATP1B3 oder organischen Kationentransporter (OCT) OCT2 durch Azacitidin beobachtet werden.
Diese Daten legen nahe, dass bei gleichzeitiger Gabe von Onureg mit CYP- oder Transporter-Substraten keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen den Arzneimitteln zu erwarten wären.
Da Azacitidin kein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist, interagiert es voraussichtlich nicht mit P-gp-Induktoren oder -Inhibitoren.
Interaktionen zwischen Arzneimitteln/Laboruntersuchungen
Es wurden keine Interaktionen festgestellt.
Sonstige Interaktionen
Es wurden keine sonstigen Interaktionen festgestellt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter, die Onureg erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung nicht schwanger werden dürfen und eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden müssen.
Männer mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach der letzten Dosis kein Kind zeugen und eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Onureg sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Azacitidin war bei Tieren teratogen (siehe «Präklinische Daten»).
Wird dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger, muss eine Beurteilung des potenziellen Risikos für den Fötus durchgeführt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziellen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei dem gestillten Kind muss bei Therapie mit Onureg abgestillt werden.
Fertilität
Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden möchten, oder Männer, die ein Kind zeugen möchten, sollten sich vor Beginn der Therapie mit Onureg reproduktionsmedizinisch, sowie bezüglich der Kryokonservierung von Eizellen oder Sperma beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwendung von Azacitidin wurde jedoch über Übelkeit, Erbrechen, Fatigue/Asthenie und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsbeurteilung von Onureg basiert auf einer internationalen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase III Studie (CC-486-AML-001, QUAZAR) mit Onureg (N=236) im Vergleich zu Placebo (N=233) für Patienten mit AML. Die mediane Behandlungsdauer in der Onureg-Sicherheitspopulation betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) und beinhaltete die Verabreichung von im Median 12 Behandlungszyklen (Bereich: 1 bis 80).
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 10 % der mit Onureg behandelten Patienten auftraten, waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Neutropenie, Fatigue/Asthenie, Obstipation, Thrombozytopenie, Abdominalschmerzen, Atemwegsinfektion, Arthralgie, Appetitminderung, febrile Neutropenie, Rückenschmerzen, Leukopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Pneumonie und Schwindel.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 16,1 % der Patienten, die Onureg erhalten haben, auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten im Onureg-Arm auftraten, waren febrile Neutropenie (6,8 %) und Pneumonie (5,1 %). Die häufigsten tödlich verlaufenden unerwünschten Wirkungen waren Infektionen inklusive Sepsis (2.1%), siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Theoretisch mögliche Klasseneffekte (unerwünschte Wirkungen), die beim Produkt selbst noch nicht beobachtet wurden:
Interstitielle Lungenerkrankung, Tumorlysesyndrom, Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), nekrotisierende Fasziitis (einschliesslich tödlicher Fälle) und Überempfindlichkeitsreaktion.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei Onureg behandelten Patienten beobachtet wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und absteigender Häufigkeit für alle UAW geordnet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000):
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der Atemwege1 (17,4 %), Pneumonie2 (10,2 %).
Häufig: Influenza, Harnwegsinfektion3, Bronchitis, Rhinitis, Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (44,5 %), Thrombozytopenie (33,5 %), febrile Neutropenie (11,9 %), Leukopenie (10,6 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (12,7 %).
Häufig: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (10,6 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %), Diarrhö (50,4 %), Obstipation (38,6 %), Abdominalschmerzen4 (21,6 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (13,6 %), Rückenschmerzen (11,9 %), Schmerzen in den Extremitäten (10,6 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (44,1 %).
1: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
Infektion der oberen Atemwege, Atemwegsinfektion und virale Atemwegsinfektion.
2: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Lungenentzündung, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie,
atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie und Pneumonie durch Pilze.
3: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
Harnwegsinfektion (UTI), bakterielle UTI, Escherichia UTI und Zystitis.
4: Gruppierter Begriff, welcher folgende UAWs umfasst:
Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Bauchbeschwerden und Magen-Darm-Schmerzen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hämatologische Toxizität
Bei Onureg behandelten Patienten wurde als unerwünschte Wirkung häufig (10 % oder mehr) eine neue oder sich verschlechternde Neutropenie (41,1 %), Thrombozytopenie (22,5 %) oder febrile Neutropenie (11,4 %) Grad 3 oder höher berichtet. Bei 19,9 %, 10,6 % bzw. 1,7 % der mit Onureg behandelten Patienten trat die Neutropenie, Thrombozytopenie oder febrile Neutropenie Grad 3 oder 4 erstmals innerhalb der ersten zwei Zyklen auf.
Gastrointestinale Toxizität
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der Onureg-Behandlungsgruppe waren gastrointestinale Toxizitäten. Bei den mit Onureg behandelten Patienten wurde über Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %) und Diarrhö (50,4 %) berichtet. Diarrhö, Erbrechen oder Übelkeit Grad 3 oder 4 trat bei 5,1 %, 3,0 % bzw. 2,5 % der mit Onureg behandelten Patienten auf. Bei 1,7 %, 3,0 % bzw. 1,3 % der mit Onureg behandelten Patienten trat Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö Grad 3 oder 4 erstmals innerhalb der ersten zwei Zyklen auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosis wird das Blutbild des Patienten entsprechend überwacht und bei Bedarf eine supportive Behandlung gemäss den örtlichen Empfehlungen verabreicht. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosis mit Azacitidin bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC07
Wirkungsmechanismus
Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator.
Onureg ist eine orale Formulierung des Cytidin-Analogs 5-Azacitidin.
Azacitidin wird nach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in DNA und RNA eingebaut.
Die Aufnahme von Azacitidin in die DNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen bei akuter myeloischer Leukämie, modifizierte epigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen, Reduktion der DNA-Methylierung und Veränderung der Genexpression, einschliesslich einer erneuten Expression von Genen, die Tumorsuppression, Immunsignalwege, Zellzyklus und Zelldifferenzierung regulieren.
Die Aufnahme von Azacitidin in die RNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen, inhibierte die RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, senkte die RNA-Stabilität und verringerte die Proteinsynthese.
Die antileukämische Wirkung von Azacitidin wurde durch Reduktion der Zellviabilität und Induktion der Apoptose bei AML-Zelllinien in vitro nachgewiesen. In vivo verringerte Azacitidin die Tumorlast und erhöhte das Überleben in leukämischen Tumormodellen.
Pharmakodynamik
Die epigenetische regulatorische Wirkung von Onureg auf die Reduktion der gesamten DNA-Methylierung im Blut wurde bei Patienten mit myeloischen Krebserkrankungen, einschliesslich AML-Patienten, aus einer Phase-I/II-Studie mittels verlängerter Exposition (300 mg täglich, verabreicht über 14 oder 21 Tage eines 28-tägigen-Zyklus) aufrechterhalten. Es wurde eine positive Korrelation zwischen der Azacitidin-Plasmakonzentration und der pharmakodynamischen Wirkung, der Reduktion der gesamten DNA-Methylierung, im Blut beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Akute myeloische Leukämie
Bei QUAZAR (CC-486-AML-001) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, placebokontrollierte Studie der Phase III mit einem doppelblinden, randomisierten Parallelgruppendesign zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg im Vergleich zu Placebo, jeweils zusätzlich zur besten supportiven Behandlung, bei AML-Patienten. Es wurden Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), de novo aufgetreten oder als Sekundärerkrankung nach vorangegangener Diagnose der myelodysplastischen Syndrome (MDS) oder mit chronischer myelomonozytären Leukämie (CMML), eingeschlossen. Die Patienten waren ≥55 Jahre alt und hatten innerhalb von vier Monaten nach einer intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eine erste CR oder CRi erzielt. Für die Patienten kam zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Knochenmarks- oder Stammzell-Transplantation nicht infrage. Sie waren für eine Transplantation nicht geeignet, hatten keinen Transplantatspender oder hatten sich gegen eine Transplantation entschieden. Studienteilnehmer mussten eine adäquate Funktion des Knochenmarks (absolute Neutrophilenzahl ≥0.5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥20 x 109/l), der Leber und der Nieren aufweisen. Ausgeschlossen waren Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (FAB M3), mit den Karyotypen inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17), oder t(9;22) assozierter AML, mit vorgängiger Knochenmarks- oder Stammzell-Transplantation, Patienten, die zuvor nach einer hypomethylierenden Therapie eine CR/CRi erzielt hatten, Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Abschluss einer hypomethylierenden MDS-Therapie eine AML entwickelt hatten, sowie Patienten mit einer nachgewiesenen Leukämie des zentralen Nervensystems. Die Patienten in beiden Behandlungsgruppen erhielten die beste unterstützende Behandlung, die der Prüfarzt für notwendig hielt.
Patienten, die nach Abschluss der intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierung eine CR/CRi erreichten, erhielten an den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 28-tägigen -Zyklus Onureg 300 mg oder Placebo. Im Falle eines Krankheitsrezidivs (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) konnte das Dosierungsschema gemäss medizinischer Beurteilung auf 21 Tage wiederholter 28-Tage-Behandlungszyklen verlängert werden. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression (Beobachtung von mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) oder bis zu einer unzumutbaren Toxizität fortgesetzt.
Die meisten Patienten sowohl in der Onureg- (78 %) als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe (82 %) erhielten eine Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie; mehr als 90 % dieser Patienten in jeder Behandlungsgruppe erhielten ein oder zwei Zyklen der Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie.
Insgesamt wurden 472 Patienten im Verhältnis 1: 1 in die Onureg- bzw. Placebo-Behandlungsgruppe randomisiert. Die demografischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale einer AML-Patientenpopulation bei Baseline waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgeglichen.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) bei Onureg gegenüber 5,7 Monaten (Bereich: 0,7 bis 68,5 Monate) bei Placebo.
Insgesamt erfolgte bei 51 Patienten (21 %), die Onureg erhielten, und bei 40 Patienten (17 %), die Placebo erhielten, aufgrund eines AML-Krankheitsrezidivs eine Verlängerung des Dosierungsschemas auf 300 mg täglich für 21 Tage.
Die Wirksamkeit von Onureg bei erwachsenen Patienten mit AML wurde anhand des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) und des rezidivfreien Überlebens (relapse-free survival, RFS) nachgewiesen.
Das mediane Gesamtüberleben war bei Onureg in Vergleich zu Placebo signifikant verlängert: 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten, HR 0,69 (95 % CI: 0,55; 0,86). Das mediane RFS, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, betrug 10,2 Monate bei Onureg gegenüber 4,8 Monaten bei Placebo, HR 0,65 (95 % CI: 0,52; 0,81).

Pharmakokinetik

Absorption
Die systemische Exposition gegenüber Azacitidin ist etwa dosisproportional über den Dosisbereich von 120 mg bis 600 mg einmal täglich von Onureg (0,4 bis 2 Mal der empfohlenen Dosis).
Die geometrischen Mittelwerte (Variationskoeffizient [%CV]) von Cmax und AUC nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg betrugen 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5).
Wiederholungsdosen bei dem empfohlenen Dosierungsregime führten nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels.
Die Absorption von Azacitidin erfolgte rasch, mit einer medianen Tmax von einer Stunde nach Dosisverabreichung.
Die mittlere orale Bioverfügbarkeit relativ zur subkutanen (s.c.) Verabreichung betrug etwa 11 %.
Nahrungseinfluss
Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, 50 % Fettgehalt) hatte keinen Einfluss auf die AUC0-INF und verringerte die Cmax um 21 %.
Distribution
Nach oraler Verabreichung betrug das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumen 881 l.
Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug etwa 6 bis 12 %. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,3.
Metabolismus
Basierend auf In-vitro-Daten scheint der Metabolismus von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) vermittelt zu werden.
Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. Azacitidin wird zu N-Formylribofuranosylguanylharnstoff und Ribofuranosylguanylharnstoff hydrolysiert. Durch Deaminierung von Azacitidin entsteht 5-Azauridin, das weiter zu 5-Azauracil, N-Formylribofuranosylbiuret und Ribofuranosylbiuret metabolisiert wird. Andere Metaboliten umfassen 5-Azacytosin und D-Ribose. Diese Produkte sind inaktiv.
Elimination
Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance betrug 1242 l/Stunde und das geometrische Mittel der Halbwertszeit betrug etwa 0,5 Stunden.
Nach subkutaner oder oraler Verabreichung betrug die Menge an unverändertem Azacitidin im Urin relativ zur Dosis < 2 %.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin. Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin ist nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Krebspatienten wurde die Pharmakokinetik von Azacitidin bei sechs Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) und sechs Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) nach täglicher subkutaner Verabreichung (Tage 1 bis einschliesslich 5) von 75 mg/m2/Tag verglichen. Eine schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die Azacitidin-Exposition um etwa 70 % nach einmaliger und um 41 % nach wiederholter subkutaner Verabreichung. Dieser Anstieg der Exposition korrelierte nicht mit einem Anstieg unerwünschter Ereignisse.
Eine Populations-PK-Analyse nach einer Dosis von 300 mg Onureg ergab, dass Patienten mit leichter (CLcr: ≥60 bis < 90 ml/min, n=117), mittelgradiger (CLcr: ≥30 bis < 60 ml/min, n=56) und schwerer (CLcr: < 30 ml/min, n=3) Nierenfunktionsstörung eine Zunahme der Azacitidin-Plasma-AUC von 19 %, 25 % bzw. 38 % aufwiesen.
Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf Onureg war ähnlich der, die in der oben genannten Studie bezüglich Nierenfunktionsstörungen bei injizierbarem Azacitidin beobachtet wurde (Zunahme der AUC um ~40 %). Da die Azacitidin-Exposition (AUC) nach oraler Verabreichung verglichen mit der Exposition, die nach subkutaner Verabreichung erreicht wird, um etwa 75 % geringer ist, gilt eine Zunahme der Exposition um etwa 40 % nach oraler Verabreichung noch als sicher und verträglich. Daher wird bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Onureg empfohlen.
Ältere Patienten
In einer Populations-PK-Analyse von 286 AML-Patienten hatte das Alter (46 bis 93 Jahre) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Onureg. Daher ist unabhängig vom Alter der Patienten keine Dosisanpassung von Onureg erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Sonstige intrinsische Faktoren
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass die intrinsischen Faktoren Geschlecht und Körpergewicht (39,3 kg bis 129 kg) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Azacitidin hatten.
Über die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (weiss [92 %]) auf die Pharmakokinetik von Azacitidin liess sich aufgrund der geringen Anzahl nicht weisser Patienten keine abschliessende Aussage treffen.

Präklinische Daten

In pharmakologischen Studien zur Sicherheit bei Ratten und Hunden kam es in intravenösen Dosisbereichen von 40–240 mg/m2 zu Veränderungen der kardiovaskulären Parameter (erhöhte Herzfrequenz, niedriger Blutdruck, verlängertes QTc-Intervall), einer reduzierten Atemfrequenz sowie einer verringerten Bewegungsaktivität und einem verminderten Muskeltonus. Die Auswirkungen von Azacitidin auf Herzkreislauf-, Atem- und ZNS-Funktionen gingen bei Ratten und Hunden mit signifikanten klinischen Anzeichen einher. In-vitro-Nachbeobachtungsstudien an isolierteren Aorten von Ratten, sowie rechten Vorhöfen und isolierten perfundierten Herzen von Meerschweinchen, zeigten keine Auswirkung auf die Gefässe und das Herz, was nahelegt, dass die Veränderungen in der Herzkreislaufstudie mit Hunden eine indirekte Folge der bei hohen intravenösen Dosen beobachteten Toxizität sind.
In einer 14-tägigen Toxizitätsstudie trat bei Hunden, die orales Azacitidin in Dosen von 8 und 16 mg/m2/Tag erhalten hatten, Mortalität auf. Die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) der oralen Azacitidin-Gabe betrug 4 mg/m2/Tag. Bei einer oder allen Dosen korrelierte eine Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, lymphoider Depletion, Drüsen-/Lumendilatation und Einzelzellnekrose in Schleimhautkrypten von Dünndarm und Dickdarm und/oder centrilobulärer hepatozellulärer Vakuolenbildung. Bei der MTD hatten sich diese Befunde teilweise oder vollständig zurückgebildet.
Mutagenität
Azacitidin ist in Bakterien- und/oder Säugetierzellen sowohl mutagen als auch klastogen und induziert Chromosomenaberrationen in vitro. Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in In-vitro-Bakteriensystemen (Salmonella-typhimurium-Stämme TA100 und verschiedene Stämme von trpE8, Escherichia-coli-Stämme WP14 Pro, WP3103P, WP3104P und CC103), In-vitro-Vorwärtsgenmutations-Assays mit Mauslymphomzellen und humanen Lymphoblastenzellen und In-vitro-Mikronukleus-Assays mit Maus-L5178Y-Lymphomzellen und Goldhamster-Embryonalzellen untersucht. Die klastogene Wirkung von Azacitidin wurde durch Induktion von Mikronuklei in den L5178Y-Mauszellen und Goldhamster- Embryonalzellen nachgewiesen.
Kanzerogenität
Bei Dosen unterhalb der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 185 mg/m2 (300 mg für eine 60 kg schwere Person) traten bei Tieren Toxizitäten, unter anderem Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität, auf.
Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde bei Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte bei intraperitonealer (IP) Verabreichung von 2,2 mg/kg (6,6 mg/m2) dreimal wöchentlich über 52 Wochen Tumoren des hämatopoetischen Systems bei weiblichen Mäusen. Bei Mäusen, die über 50 Wochen einmal wöchentlich IP mit 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2) Azacitidin behandelt worden waren, wurde eine erhöhte Inzidenz von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Brustdrüse und der Haut beobachtet. In einer Studie zur Kanzerogenität bei Ratten, die zweimal wöchentlich eine Dosis von 15 oder 60 mg/m2 erhalten hatten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zu Kontrollen.
Reproduktionstoxizität
Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten eine Häufigkeit des intrauterinen Embryonaltods von 44 % (erhöhte Resorption) nach einer einzelnen IP-Injektion von 6 mg/m2 Azacitidin an Gestationstag 10. Bei Mäusen, die an oder vor Gestationstag 15 Azacitidin in Dosen von etwa 3 bis 12 mg/m2 erhalten hatten, wurden Entwicklungsanomalien im Gehirn festgestellt.
Bei Ratten war Azacitidin bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 6 mg/m2 an den Gestationstagen 4 bis 8 (nach der Nidation) eindeutig embryotoxisch, auch wenn die Behandlung im Zeitraum vor der Nidation (an den Gestationstagen 1 bis 3) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryonen hatte. Azacitidin verursachte nach intraperitonealer Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an Gestationstag 1 bis 8 oder nach einer IP-Einzeldosis von 3 bis 12 mg/m2 an Gestationstag 9, 10, 11 oder 12 verschiedene fötale Anomalien bei Ratten. Die fötalen Anomalien umfassten: ZNS-Anomalien (Exenzephalie/Enzephalozele), Anomalien der Gliedmassen (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). Azacitidin führte bei Verabreichung in einer Dosis von 3 bis 12 mg/m2 an den Gestationstagen 9 und 10 zum Tod des Fötus: die durchschnittliche Anzahl lebender Tiere pro Wurf war bei der höchsten Dosis an Gestationstag 9 auf 9 % der Kontrolle reduziert.
Die dreitägige Verabreichung von Azacitidin in einer Dosis von 9,9 mg/m2 an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte bei der späteren embryonalen und postnatalen Entwicklung zu einer verminderten Fertilität und einem Verlust an Nachkommen. Die Behandlung von männlichen Ratten mit Dosen von 15 bis 30 mg/m2 dreimal pro Woche für 11 oder 16 Wochen führte zu einer Gewichtsabnahme der Hoden und Nebenhoden, einer verminderten Spermienzahl, begleitet von reduzierten Trächtigkeitsraten und einem erhöhten Embryonenverlust bei verpaarten Weibchen. In einer verwandten Studie führte die 16-wöchige Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2 bei Untersuchung an Gestationstag 2 zu einer Zunahme anomaler Embryonen bei verpaarten Weibchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25°C und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Tabletten nicht teilen, zerkleinern, auflösen oder kauen.
Wenn das Pulver mit der Haut in Kontakt kommt, sofort und gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn das Pulver mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, den Bereich sofort mit Wasser spülen.

Zulassungsnummer

67802 (Swissmedic)

Packungen

Onureg 200 mg: 7 oder 14 Tabletten (A)
Onureg 300 mg: 7 oder 14 Tabletten (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

September 2021