Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie
Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat hatte keinen Einfluss auf die Spermatogenese bei Ratten.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustatbedingt angesehen. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
In einer Segment-II-Studie zur embryofötalen Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen bis zu einem Expositionsabstand des 15,5-Fachen bzw. 3,4-Fachen für Cipaglucosidase alfa und Miglustat, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition, keine schädlichen Befunde, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren, beobachtet. Bei Kaninchen dagegen wurden sowohl in der Miglustat- als auch in der Kombinationsgruppe (Cipaglucosidase alfa mit Miglustat) Auswirkungen auf das Muttertier, einschliesslich verminderter Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme, festgestellt. Die Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens); die Exposition der Muttertiere entsprach dem 12,1-Fachen bzw. 2,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der Plasma-AUC nach einer einmaligen Exposition oder dem 84-Fachen bzw. 18,5-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Exposition für entsprechende Dosierungsschemata bei Menschen und Tieren. Kardiovaskuläre Missbildungen und Variationen waren in den Cipaglucosidase-alfa-Gruppen ohne Miglustat im Vergleich zu den Kontrollgruppen nicht erhöht.
In einer Segment-III-Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat an trächtige Weibchen verabreicht. Dabei wurde erhöhte Mortalität der Muttertiere und der Jungen unter der Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat beobachtet; unter Cipaglucosidase alfa allein war die Mortalität der Jungtiere ebenfalls erhöht. Es bestand kein NOAEL für die Kombination bei Expositionsabständen bis zum 15,5-Fachen bzw. 3,4-Fachen für Cipaglucosidase alfa und Miglustat, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition. Bei Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte sich eine Sekretion von Miglustat und eine Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch. 3 Stunden nach der Dosisgabe betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Milch der Ratten zum Plasma 0,038.