Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiko sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, und eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Medizinische Untersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Unterleib und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten sollten.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzliche Seh- oder Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass die nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen unter einer systemischen Estrogentherapie erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können, insbesondere:
·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
·Leiomyome oder Endometriose
·Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten)
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
·Hypertonie
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
·Fettstoffwechselstörungen
·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
·Cholelithiasis
·Asthma
·Epilepsie
·Systemischer Lupus erythematodes
·Otosklerose
Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Estrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Vagirux 10 µg übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Vagirux 10 µg beachtet werden.
Risiko von Endometriumhyperplasien und -karzinomen
Nicht-hysterektomierte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahre erhöht.
Während der Behandlung, insbesondere während der Initialphase mit täglicher Anwendung von Vagirux 10 µg, ist eine minimale systemische Resorption möglich. Da der Estradiolspiegel im Plasma aber gewöhnlich die normalen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.
Nicht-hysterektomierte Patientinnen mit abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder mit einer vorausgehenden oralen Estrogen-Monotherapie sind vor Beginn einer Vagirux 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um eine Hyperstimulation des Endometriums und ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.
In der Regel soll eine Estrogenersatztherapie nicht länger als ein Jahr verschrieben werden, ohne dass eine jährliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung vorgenommen wird. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, muss eine Abklärung erfolgen, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen. Dies kann eine Endometriumsbiopsie einschliessen.
Der Patientin sollte geraten werden, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu kontaktieren, falls Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Behandlung von Vagirux 10 µg auftreten.
Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie in persistierenden Endometrioseherden zu präkanzerösen oder malignen Veränderung führen kann.
Brustkrebsrisiko
Eine systemische Östrogentherapie kann das Risiko für Mammakarzinome erhöhen. Aufgrund der vaginalen Verabreichung und der niedrigen Estradioldosis ist ein solches Risiko im Falle von Vagirux 10 μg wenig wahrscheinlich.
Dennoch sollten bei allen Frauen vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt bzw. die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Ob eine vaginale Anwendung niedrig-dosierter Estrogene bei Patientinnen mit einem vorausgegangenen Mammakarzinom das Rezidivrisiko erhöhen könnte, ist bisher nicht bekannt. Bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese sollte Vagirux 10 μg daher nur unter besonders sorgfältiger Überwachung und nach Rücksprache mit dem behandelnden Onkologen angewendet werden.
Ovarialkarzinomrisiko
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung [HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66].
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise, dass eine Estrogen-Monotherapie oder eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie Frauen mit oder ohne vorbestehende KHK vor einer koronaren Herzkrankheit schützt. Bei Frauen im Alter über 60 Jahren, welche eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwendeten, fand sich in der WHI-Studie eine leichte Erhöhung des Risikos für eine koronare Herzkrankheit.
Für hysterektomierte Frauen, die eine Estrogen-Monotherapie anwendeten, fand sich hingegen kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko.
Ischämischer Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Venöse Thromboembolien
Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 [95% CI 0.87-2.47] und für eine Lungenembolie bei 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTEs pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt bzw. einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.
Die Risikofaktoren für eine VTE umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTEs in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Bedeutung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Andere Vorsichtsmassnahmen
Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.
Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Vagirux 10 µg-Therapie behandelt werden.
Der intravaginale Applikator kann leichte lokale Verletzungen verursachen, insbesondere bei Frauen mit stark ausgeprägter vaginaler Atrophie.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Latexprodukten (z.B. Kondome) kann es wegen der enthaltenen Hilfsstoffe (z.B. Stearate) zur Verminderung der Funktionsfähigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit dieser Produkte kommen.
Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.