Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX16.
Wirkungsmechanismus
Inclisiran ist eine cholesterinsenkende kurze doppelsträngige interferierende Ribonukleinsäure, genannt siRNA (small interfering ribonucleid acid), die auf dem Sense-Strang mit einem triantennärem N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist, um die Aufnahme in Leberzellen (Hepatozyten) zu erleichtern. In den Hepatozyten nutzt Inclisiran den RNA-Interferenzmechanismus und steuert den katalytischen Abbau der messenger RNA (mRNA) für das Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9). Dies erhöht das Recycling des LDL-C-Rezeptors und dessen Expression auf der Oberfläche der Hepatozyten, was die LDL-C-Aufnahme erhöht und die LDL-C-Spiegel im Blut senkt.
Pharmakodynamik
Nach einer einmaligen subkutanen Verabreichung von 284 mg Leqvio zeigte sich innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung eine LDL-C-Reduktion. 30 bis 60 Tage nach der Verabreichung wurde eine mittlere Reduktion von 49 % - 51 % beim LDL-C beobachtet. An Tag 180 waren die LDL-C-Werte immer noch um ca. 53 % reduziert.
In den Phase-III-Studien waren nach vier Verabreichungen von Leqvio an Tag 1, 90, 270 und 450, LDL-C, Gesamtcholesterin, ApoB, Non-HDL-C und Lp(a) bei Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie reduziert.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-fach-Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat (Moxifloxacin) erhielten 48 gesunde Teilnehmer eine subkutane Behandlung mit 852 mg Inclisiran (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Bei der supratherapeutischen Dosis von Inclisiran wurde weder eine QTc-Verlängerung noch ein Anstieg eines anderen EKG-Parameters beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
In klinischen Studien und einigen Veröffentlichungen wird die 284 mg-Dosis von Inclisiran gleichgesetzt mit 300 mg Inclisiran-Natriumsalz oder als solches bezeichnet.
Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in drei Phase-III-Studien bei Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), (koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit), ASCVD-Risikoäquivalenten (Diabetes mellitus Typ2, familiäre Hypercholesterinämie oder 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis von mindestens 20% gemäß Framingham Risk Score oder einem äquivalenten Risikoscore) und/oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) untersucht. Die Patienten nahmen eine maximal verträgliche Dosis eines Statins mit oder ohne anderer lipidmodifizierender Therapie ein und benötigten eine zusätzliche Senkung von LDL-C. Ungefähr 17 % der Patienten waren statinintolerant. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen mit 284 mg Leqvio bzw. Placebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450. Die Patienten wurden bis Tag 540 nachkontrolliert.
In der gepoolten Analyse der Phase III senkte subkutan verabreichtes Leqvio bereits an Tag 90 den LDL-C-Wert zwischen 50 und 55 % (Abbildung 1), was während der Langzeittherapie beibehalten wurde. Die maximale LDL-C-Reduktion wurde an Tag 150 nach einer zweiten Verabreichung erreicht. Geringe, aber statistisch signifikante erhöhte LDL-C-Reduktionen von bis zu 65 % waren mit niedrigeren LDL-C-Ausgangswerten (ca. < 2 mmol/l [77 mg/dl]), höheren PCSK9-Ausgangswerten und höheren Statindosisstärken und -Intensitäten verbunden.
Die Reduzierung des LDL-C wurde in allen Untergruppen beobachtet, dazu zählen Alter, Hautfarbe, Geschlecht, Region, Body-Mass-Index, Risiko laut US-amerikanischem Cholesterinaufklärungsprogramm NCEP (National Cholesterol Education Program), aktueller Raucherstatus, Risikofaktoren für koronare Baseline-Herzkrankheit (KHK), Familiengeschichte mit frühzeitiger KHK, Glukosetoleranzstatus (d.h. Diabetes mellitus Typ 2, metabolisches Syndrom oder keines von beiden), Bluthochdruck und Triglycerid-Wert bei Baseline.
Inclisiran reduzierte zudem das Non-HDL-C, Apo B, Gesamtcholesterol und Lp(a) bei Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei HDL-C und Triglyceriden.
Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie bzw. gemischter Dyslipidämie, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (gepoolte Analyse)

ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalente
Zwei Studien wurden mit Patienten mit ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalenten durchgeführt (ORION-10 und ORION-11). Die Patienten erhielten eine maximal verträgliche Dosis eines Statins mit oder ohne anderer lipidmodifizierenden Therapie, wie z.B. Ezetimib und benötigten eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Werts. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen mit 284 mg Leqvio bzw. Placebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450. Die co-primären Endpunkte in jeder Studie waren die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis Tag 540, um die integrierte Wirkung auf die LDL-C-Werte im Laufe der Zeit abzuschätzen. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des LCD-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510, die zeitbereinigte absolute Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis Tag 540 und die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Tag 510 für PCSK9, Gesamtcholesterin, Apo-B und Non-HDL-C. Weitere sekundäre Endpunkte waren das individuelle Ansprechen auf Leqvio und der Anteil der Patienten, die die globalen Lipid-Zielwerte für ihr Risiko für ASCVD erreichen.
ORION-10 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 18 Monate mit 1'561 Patienten mit ASCVD.
Das mittlere Alter betrug zu Beginn 66 Jahre (Altersspanne: 35 bis 90 Jahre), 60 % waren ≥65 Jahre alt, 31 % waren Frauen, 86 % kaukasisch, 13 % afro-amerikanisch, 1 % asiatisch und 14 % waren spanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 69 % der Studienteilnehmer nahmen Statine hoher Intensität, 19 % Statine mittlerer Intensität, 1 % Statine niedriger Intensität und 11 % keine Statine. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin. Leqvio war in der Studie sicher und gut verträglich, wobei unerwünschte Ereignisse bei nur 2,4 % der mit Leqvio behandelten Patienten gegenüber 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung führten.
Leqvio reduzierte signifikant die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo um 52 % (95%-KI: -56 %, -49 %; p < 0,0001) (Tabelle 1 und Abbildung 2).
Leqvio reduzierte zudem signifikant die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 um 54 % im Vergleich zu Placebo (95%-KI: -56 %, -51 %; p < 0,0001). Für weitere Ergebnisse siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Differenz zu Placebo bei den Lipidparametern an Tag 510 in der Studie ORION-10

* An Tag 540; mediane prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte
** Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)
Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie, gemischter Dyslipidämie und ASCVD, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in der Studie ORION-10

An Tag 510 wurde der LDL-C-Zielwert von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 84 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD im Vergleich zu 18 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht.
Konsistente und statistisch signifikante (p < 0,0001) Reduktionen der prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 und zeitbereinigte prozentuale Veränderungen des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 wurden in allen Untergruppen beobachtet, unabhängig von den demographischen Daten und den Merkmalen der Erkrankung bei Baseline (einschliesslich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Hautfarbe und Statineinnahme bei Baseline), Komorbiditäten und geographischen Regionen.
ORION-11 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 18 Monate mit 1'617 Patienten mit ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten (ASCVD-Risikoäquivalent wurde definiert als Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, familiärer Hypercholesterinämie oder einem 10-Jahres-Risiko von 20 % oder mehr für ein kardiovaskuläres Ereignis, das mit dem Framingham-Risiko-Score oder einem gleichwertigen Verfahren beurteilt wurde). Mehr als 75 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statin-Hintergrundtherapie, 87 % der Patienten hatten eine ASCVD und 13 % ein vergleichbares Risiko (ASCVD-Risikoäquivalent).
Das mittlere Alter betrug bei Baseline 65 Jahre (Altersspanne: 20 bis 88 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 28 % waren Frauen, 98 % kaukasisch, 1 % afro-amerikanisch, 1 % asiatisch und 1 % waren spanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,7 mmol/l (105 mg/dl). 78 % der Studienteilnehmer nahmen Statine hoher Intensität, 16 % Statine mittlerer Intensität, 0,4 % Statine niedriger Intensität und 5 % keine Statine. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin. Unerwünschte Ereignisse führten bei 2,8 % der mit Leqvio behandelten Patienten gegenüber 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung.
Leqvio reduzierte signifikant die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo um 50 % (95%-KI: -53 %, -47 %; p < 0,0001) (Tabelle 2 und Abbildung 3).
Leqvio reduzierte zudem signifikant die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zum Tag 540 um 49 % im Vergleich zu Placebo (95%-KI: -52 %, -47 %; p < 0,0001). Für weitere Ergebnisse siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Differenz zu Placebo bei den Lipidparametern an Tag 510 in der Studie ORION-11

* An Tag 540; mediane prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte
** Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)
Abbildung 3: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie, gemischter Dyslipidämie und ASCVD/ASCVD-Risikoäquivalenten, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in der Studie ORION-11

An Tag 510 wurde der LDL-C-Zielwert von <1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 82 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD im Vergleich zu 16 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht. Bei Patienten mit einem ASCVD-Risikoäquivalent wurde der LDL-C-Zielwert von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) von 78 % der mit Leqvio behandelten Patienten im Vergleich zu 31 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht.
Konsistente und statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktionen der prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 510 und zeitbereinigte prozentuale Veränderungen des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 wurden in allen Untergruppen beobachtet, unabhängig von den demographischen Daten und den Merkmalen der Erkrankung bei Baseline (einschliesslich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Hautfarbe und Statineinnahme bei Baseline), Komorbiditäten und geographischen Regionen.
Heterozygotisch familiäre Hypercholesterinämie
ORION-9 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 18 Monate mit 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Alle Patienten nahmen eine maximal verträgliche Dosis eines Statins mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapie, wie z .B. Ezetimib, ein und benötigten eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Werts. Die Diagnose der HeFH wurde entweder durch Genotypisierung oder nach klinischen Kriterien gestellt («definitive FH» unter Verwendung der Simon-Broome-Kriterien oder der WHO/Dutch Lipid Network Criteria (DLNC)).
Die co-primären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540, um die integrierte Wirkung auf die LDL-C-Werte im Laufe der Zeit abzuschätzen. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510, die zeitbereinigte absolute Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 und die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 für PCSK9, Gesamtcholesterin, Apo-B und Non-HDL-C. Weitere sekundäre Endpunkte waren das individuelle Ansprechen auf Leqvio und der Anteil der Patienten, die die globalen Lipid-Zielwerte für ihr Risiko für ASCVD erreichen.
Das mittlere Alter betrug zu Beginn 55 Jahre (Altersspanne: 21 bis 80 Jahre), 22 % waren ≥65 Jahre alt, 53 % waren Frauen, 94 % kaukasisch, 3 % afro-amerikanisch, 3 % asiatisch und 3 % waren spanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Vierundsiebzig Prozent (74 %) der Studienteilnehmer nahmen Statine hoher Intensität, 15 % Statine mittlerer Intensität und 10 % keine Statine. Zweiundfünfzig Prozent (52 %) der Patienten wurden mit Ezetimib behandelt. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin. Leqvio war in der Studie sicher und gut verträglich, wobei unerwünschte Ereignisse bei 1 % der mit Leqvio behandelten Patienten gegenüber 0 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung führten.
Leqvio reduzierte signifikant die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 510 im Vergleich zu Placebo um 48 % (95%-KI: -54 %, -42 %; p < 0,0001) (Tabelle 3 und Abbildung 4).
Leqvio reduzierte zudem signifikant die zeitbereinigte prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 um 44 % im Vergleich zu Placebo (95%-KI: -48 %, -40 %; p < 0,0001). Für weitere Ergebnisse siehe Tabelle 3.
Tabelle 3: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Differenz zu Placebo bei den Lipidparametern an Tag 510 in der Studie ORION-9

* An Tag 540; mediane prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte
** Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)
Abbildung 4: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Hypercholesterinämie, gemischter Dyslipidämie und heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die mit Leqvio behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in der Studie ORION-9

An Tag 510 erreichten 52,5 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD ihren LDL-C-Zielwert von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) im Vergleich zu 1,4 % der mit Placebo behandelten Patienten mit ASCVD, während 66,9 % der mit Leqvio behandelten Patienten mit ASCVD-Risikoäquivalenten ihren LDL-C-Zielwert von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) im Vergleich zu 8,9 % der mit Placebo behandelten Patienten mit ASCVD-Risikoäquivalenten erreichten.
Konsistente und statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktionen der prozentualen Veränderung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 510 und zeitbereinigte prozentuale Veränderungen des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nach Tag 90 und bis zu Tag 540 wurden in allen Untergruppen beobachtet, unabhängig von den demographischen Daten und den Merkmalen der Erkrankung bei Baseline (einschliesslich Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Hautfarbe und Statineinnahme bei Baseline), Komorbiditäten und geographischen Regionen.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leqvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).