Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung stieg die systemische Exposition gegenüber Inclisiran linear und dosisproportional über einen Bereich von 24 mg bis 756 mg an. Mit dem empfohlenen Dosierungsschema von 284 mg erreichten die Plasmakonzentrationen ca. 4 Stunden nach der Verabreichung ihren Höhepunkt mit einer mittleren Cmax von 509 ng/ml. Die Konzentrationen fielen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf nicht mehr nachweisbare Werte ab. Die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve ab Verabreichung bis unendlich (AUC0-inf) betrug 7'980 ng*h/ml. Die pharmakokinetischen Befunde nach mehrfacher subkutaner Verabreichung von Inclisiran waren ähnlich wie bei der Verabreichung einer Einzeldosis.
Distribution
Basierend auf in vitro Untersuchungen ist Inclisiran bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen zu 87 % an Plasmaproteine gebunden. Nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von 284 mg Inclisiran bei gesunden Erwachsenen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen rund 500 l. Basierend auf nicht-klinischen Daten wurde gezeigt, dass Inclisiran eine hohe Aufnahme und Selektivität für die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung, aufweist.
Metabolismus
Basierend auf in vitro Untersuchungen, wird Inclisiran hauptsächlich von Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden unterschiedlicher Länge metabolisiert. Inclisiran ist kein Substrat von üblichen Arzneistofftransportern und, obwohl keine in vitro Studien durchgeführt wurden, wird nicht erwartet, dass es ein Substrat von Cytochrom P450 ist.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Inclisiran beträgt ca. 9 Stunden und bei Mehrfachverabreichung kommt es zu keiner Akkumulation. Sechzehn Prozent (16 %) einer Inclisiran Dosis von 284 mg werden über die Niere ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Nach subkutaner Verabreichung von Inclisiran Einzeldosen zwischen 24 mg und 756 mg wurde eine fast dosisproportionale Erhöhung der Inclisiran-Exposition beobachtet. Es wurden keine Akkumulation und keine zeitabhängigen Veränderungen nach mehrfachen subkutanen Verabreichungen von Inclisiran festgestellt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde eine Dissoziation zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Inclisiran im Plasma und der pharmakodynamischen Wirkungen auf die Plasma Spiegel von PCSK9 und LDL-C beobachtet. Die beobachtete lange Wirkdauer auf PCSK9 und LDL-C korreliert nicht mit der Eliminationshalbwertszeit von Inclisiran im Plasma von 9 Stunden. Eine maximalen Reduktion von PCSK9 und LDL-C wurden bei einer Dosis von 284 mg beobachtet. höhere Dosen führten nicht zu grösseren Effekten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetische Analyse von Daten aus einer spezifischen Studie zu Leberfunktionsstörung zeigte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, n=10) einen Anstieg der Cmax und AUC von Inclisiran auf das 1,1- und 1.3-Fache, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=12). Trotz der höheren Inclisiran-Plasma-Expositionen war die Reduktion von LDL-C in Patienten mit normaler Leberfunktion und leichter Leberfunktionsstörung ähnlich.
Bei Patienten mit mittlerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B, n=6) waren Cmax und AUC von Inclisiran auf das 2,1- und 2.0- Fache erhöht, die PCSK9-Ausgangswerte deutlich niedriger und die mittlere prozentuale Veränderung der LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 40 % reduziert, gegenüber einer 52 %-igen Reduktion bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Leqvio wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die pharmakokinetische Analyse von Daten aus einer spezifischen Studie zu Nierenfunktionsstörung zeigte einen Anstieg der Cmax und AUC von Inclisiran auf das 2.3-, 2,0- und 3,3-Fache bzw. 1,6-, 1.8- und 2,3-Fache bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Maximale prozentuale Veränderungen des LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert waren 58 %, 35 %, 53 % und 51 % bei Patienten mit normaler Nierenfunktion respektive Patienten mit leichter, mittlerer oder schweren Nierenfunktionsstörung.
Trotz der höheren transienten Plasmaexpositionen über 24 bis 48 Stunden war die Reduktion von LDL-C in allen Nierenfunktionsgruppen ähnlich.
Der Effekt einer Nierenerkrankung im Endstadium oder einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht.
Andere spezielle Patientengruppen
Eine pharmakodynamische Populationsanalyse wurde anhand der Daten von 4'328 Patienten durchgeführt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Herkunft und Kreatinin-Clearance hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Inclisiran.