Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code N02CD03
Wirkungsmechanismus
Fremanezumab ist ein aus murinen Vorläuferzellen gewonnener humanisierter monoklonaler IgG2Δa/Kappa-Antikörper. Fremanezumab bindet selektiv den Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-Liganden und hindert beide CGRP-Isoformen (α- und β-CGRP) an der Bindung an den CGRP-Rezeptor. Der genaue Wirkungsmechanismus von Fremanezumab bei der Prävention von Migräneattacken ist nicht bekannt, es wird angenommen, dass die Migräneprävention durch die bewirkte Modulierung des Trigeminussystems vermittelt wird. Der CGRP-Spiegel steigt während eines Migräneanfalls nachweislich signifikant an und kehrt mit nachlassendem Kopfschmerz auf Normalwerte zurück.
Pharmakodynamik
Fremanezumab ist hochspezifisch für CGRP und bindet nicht an die eng verwandten Mitglieder der Familie (z.B. Amylin, Calcitonin, Intermedin und Adrenomedullin).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III an erwachsenen Patienten mit episodischer (Studie 1) und chronischer (Studie 2) Migräne untersucht. Die rekrutierten Patienten wiesen eine mindestens 12monatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) gemäss den Diagnosekriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) auf. Ältere Patienten (>70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagen pro Monat Opioide oder Barbiturate anwendeten, sowie Patienten mit Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Insult oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte waren ausgeschlossen.
Studie zu episodischer Migräne (Studie 1)
Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Studie (Studie 1) untersucht. Erwachsene mit einer Vorgeschichte episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 291), 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 290) oder monatliche Verabreichung von Placebo (n = 294) als subkutane Injektion. Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten hatten ein medianes Alter von 42 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre), 85% waren weiblich, 80% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Migränehäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 9 Migränetage pro Monat. Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine übliche präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 19% der Patienten in der Vergangenheit Topiramat eingenommen.
Insgesamt 791 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.
Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema von Fremanezumab zeigten für die wichtigsten Endpunkte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Mittlere Veränderung (KQ-Mittel) der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen gegenüber dem Ausgangswert in Studie 1

Ausgangsmittelwert (durchschnittliche monatliche Anzahl von Migränetagen): Placebo: 9,1, AJOVY vierteljährlich: 9,2, AJOVY monatlich: 8,9.
Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in Studie 1 bei episodischer Migräne

KI = Konfidenzintervall; MAHMD = Monatliche Anzahl an Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen; MHD = Monatliche Anzahl an Tagen mit mindestens mittelschweren Kopfschmerzen; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; TD = Behandlungsunterschied.
a Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KI auf dem ANCOVA-Modell, welches Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein) als feste Effekte und der entsprechende Ausgangswert und die Jahre seit Auftreten der Migräne als Kovariaten einbezieht.
b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste Effekte und dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als Kovariaten.
Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95%-KI: -2,95, -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,21, -0,86).
Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95%-KI: -3,64, -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95%-KI: -3,61, -1,13).
Studie zu chronischer Migräne (Studie 2)
Fremanezumab wurde bei chronischer Migräne in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 2) untersucht. Die Studienpopulation umfasste Erwachsene mit einer Vorgeschichte chronischer Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 1130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab als Anfangsdosis gefolgt von 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 376) oder monatliche Gabe von Placebo (n = 375) als subkutane Injektion. Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 41 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre) auf, 88% waren weiblich, 79% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 21 Kopfschmerztage pro Monat (von denen 13 Kopfschmerztage mindestens einen mässigen Schweregrad aufwiesen). Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine verbreitete präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 30% der Patienten zuvor Topiramat und 15% Onabotulinumtoxin A angewendet. Insgesamt 1034 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Mittlere Veränderung (KQ-Mittel) der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mässigem Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert in Studie 2

Ausgangsmittelwert (durchschnittliche monatliche Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mässigem Schweregrad): Placebo: 13,3, AJOVY vierteljährlich: 13,2, AJOVY monatlich: 12,8.
Tabelle 3: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in Studie 2 bei chronischer Migräne

KI = Konfidenzintervall; MAHMD = Monatliche Anzahl an Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen; MHD = Monatliche Anzahl an Tagen mit mindestens mittelschweren Kopfschmerzen; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; TD = Behandlungsunterschied.
a Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KI auf dem ANCOVA-Modell, welches Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein) als feste Effekte und der entsprechende Ausgangswert und die Jahre seit Auftreten der Migräne als Kovariaten einbezieht.
b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste Effekte und dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als Kovariaten.
Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,27, -0,67).
Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95%-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -3,01, -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,84, -0,22).
Etwa 52% der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95%-KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,71, -1,78).
Langzeitstudie (Studie 3)
Für alle Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne in der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten Fremanezumab 225 mg monatlich bzw. 675 mg vierteljährlich erhielten, konnte die Wirksamkeit über bis zu 12 zusätzliche Monate aufrechterhalten werden. Insgesamt 79% der Patienten schlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum von Studie 3 ab. Die gepoolten Daten der beiden Behandlungsschemata zeigten nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetage um 6,6 gegenüber den Ausgangswerten von Studie 1 und Studie 2. Insgesamt 61% der Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, erreichten im letzten Studienmonat ein Ansprechen von 50%. Während der 15-monatigen kombinierten Behandlungsphase wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.