Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55% (±SD von 23%) bis 66% (±SD von 26%). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.
Distribution
Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation betrug das Verteilungsvolumen für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab 3,6 l (VK 35,1%).
Metabolismus
Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern wird erwartet, dass Fremanezumab durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren zerfällt.
Elimination
Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation lag die zentrale Clearance für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab bei 0,09 l/Tag (VK 23,4%). Die gebildeten kleinen Peptide und Aminosäuren können im Körper zur de-novo-Synthese von Proteinen wiederverwendet oder über die Nieren ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit von Fremanezumab, geschätzt anhand der pharmakokinetischen Populationsanalyse, beträgt 30 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 2546 Patienten wurden Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht und Körpergewicht untersucht. Im Vergleich zum höchsten Körpergewicht-Quartil (84,4 bis 131,8 kg) wird für das niedrigste Körpergewicht-Quartil (43,5 bis 60,5 kg) etwa die doppelte Exposition erwartet. Gemäss den Expositions-Wirkungs-Analysen bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne wurden jedoch keine Auswirkungen des Körpergewichts auf die klinische Wirksamkeit beobachtet. Es sind keine Dosisanpassungen für Fremanezumab erforderlich. Für Patienten mit einem Körpergewicht von >132 kg liegen keine Daten zum Expositions-Wirkungs-Verhältnis vor.
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Da bei monoklonalen Antikörpern keine Elimination über die Nieren oder kein Abbau in der Leber bekannt ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Nieren- oder Leberfunktionstörung die Pharmakokinetik von Fremanezumab beeinträchtigt.
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Analyse von integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Fremanezumab zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Fremanezumab bei Patienten mit leichter bis mässiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).