Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX29
Wirkungsmechanismus
Fostemsavir ist ein Prodrug ohne bedeutende biochemische oder antivirale Aktivität, das in vivo durch Hydrolyse bzw. Spaltung einer Phosphonooxymethyl-Gruppe in den aktiven Bestandteil Temsavir umgewandelt wird. Temsavir bindet sich direkt an die gp120-Untereinheit des Glykoproteins gp160 auf der Oberfläche des HIV-1 und hemmt gezielt die Interaktion zwischen dem Virus und den CD4-Zell-Rezeptoren. So wird die Anheftung und das nachfolgende Eindringen der Viren in die Wirtszellen verhindert. Temsavir hemmte die Bindung von löslichem CD4 an Oberflächen immobilisiertes Glykoprotein gp120 mit IC50-Werten zwischen 14 und 30 nM in einem Enzym-Immunoassay (Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA).
Pharmakodynamik
Antivirale Wirkung in Zellkulturen
Temsavir zeigte eine antivirale Aktivität gegen CCR5-trope (n=3; EC50-Bereich 0,4 bis 1,7 nM), CXCR4-trope (n=5; EC50-Bereich 0.7 bis > 2000 nM) und dual/gemischt-trope (n=1; EC50 58 nM) Laborstämme vom HIV-1-Subtyp B.
Insgesamt wurden 103 klinische Isolate auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Dabei wurden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) als Wirtszellen verwendet. Diese Viren umfassten mehrere Subtypen der Gruppe M. Ausserdem wurden zwei Gruppe O Viren und ein HIV-2 auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Die Kohorte umfasste überwiegend CCR5-trope Viren, aber auch einige CXCR4-trope und dual-trope Stämme. Bei den meisten Subtypen zeigte Temsavir, eine unterschiedliche Aktivität, mit EC50-Bereichen für Subtyp A (n=13) von 0,38 bis >2'000 nM, Subtyp B (n=47) 0,01 bis >2'000 nM, Subtyp B' (n=3) 4,2 bis >2'000 nM, Subtyp C (n=17) <91 bis >5'000 nM, Subtyp D (n=6) <0.46 bis >2'000 nM, Subtyp F (n=2) 11,9 bis >2'000 nM, Subtyp CRF01_AE (n=9) ≥1'814 bis >2'000 nM und Subtyp G (n=3) 33,6 bis >2'000 nM.
Die beiden untersuchten Viren der Gruppe O und das einzelne HIV-2-Virus zeigten jedoch alle keine Empfindlichkeit gegenüber Temsavir, während alle neun untersuchten Viren des Subtyps CRF01_AE bei der höchsten getesteten Konzentration eine signifikant eingeschränkte Empfindlichkeit gegenüber Temsavir zeigten.
Bisher wurden 1337 Isolate anhand des PhenoSense Entry Assays untersucht. Sie umfassen Viren von allen Teilnehmern der Phase-IIa-(206267)-, Phase-IIb-(205889)- und Phase-III-(205888)-Studien sowie Proben aus anderen Plasmaproben infizierter Patienten. Von diesen Proben entfielen insgesamt 881 auf den Subtyp B, 156 auf den Subtyp C, 43 auf den Subtyp A, 17 auf den Subtyp A1, 48 auf den Subtyp F1, 29 auf den Subtyp BF1 und 19 auf den Subtyp BF von infizierten Patienten. Von den weiteren fünf Proben des Subtyps CRF01_AE wiesen vier IC50-Werte auf, die über der höchsten Konzentration der verwendeten Assays lagen (100 nM bzw. 5000 nM), während eine Probe einen IC50-Wert von ~222,9 nM verzeichnete. CRF01_AE wird aufgrund der verfügbaren Daten und des Vorliegens von Polymorphismen an den Positionen S375H und M475I mit intrinsisch reduzierter Suszeptibilität gegen Temsavir eingestuft (siehe unten).
Die einzelnen Subtypen zeigten eine variable Suszeptibilität gegenüber Temsavir mit einem weiten Bereich der IC50-Werte von 0,018 nM bis > 5000 nM. Die für den B-Virus-Subtyp ermittelten IC50-Werte reichten von tiefen pM-Werten bis zu > 5000 nM. Die anderen Subtypen verzeichneten ähnliche Bandbreiten. Das geometrische Mittel der IC50-Werte lag zwischen 1,15 nM für den Virus-Subtyp B und 34,91 nM für den Subtyp BF1.
Antivirale Aktivität gegen den Subtyp AE
Innerhalb der HIV-1-Gruppe M zeigte Temsavir eine erheblich beeinträchtigte antivirale Aktivität gegen Isolate der Subtypen AE. Die Genotypisierung des Virus vom Subtyp AE identifizierte Polymorphismen an den Aminosäure-Positionen S375H und M475I in der gp120-Domäne, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Fostemsavir assoziiert wurde.
Der Subtyp AE ist ein in Südostasien vorherrschender Subtyp, ist jedoch anderswo nicht häufig zu finden. Beim Screening hatten zwei Patienten in der randomisierten Kohorte den Subtyp AE-Virus. Ein Patient (EC50 Fold-Change > 4747-fach und gp120-Substitutionen an den Positionen S375H und M475I zu Studienbeginn) zeigte zu Tag 8 kein Ansprechen auf Fostemsavir. Der zweite Patient (EC50 Fold-Change 298-fach und gp120-Substitution an der Position S375N zu Studienbeginn) erhielt während der funktionellen Monotherapie Placebo. Beide Patienten wiesen eine HIV-RNA von < 40 Kopien/ml zu Woche 96 auf, während sie Fostemsavir plus OBT erhielten, das Dolutegravir beinhaltete.
Antivirale Wirkung in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität verhielten sich antagonistisch zu Temsavir (es wurden In-vitro-Tests durchgeführt für die Kombination mit Abacavir, Didanosin, Zalcitabin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Zidovudin, Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Ibalizumab, Delavirdin, Rilpivirin, Darunavir, Dolutegravir und Raltegravir). Darüber hinaus haben antivirale Wirkstoffe ohne inhärente Wirkung gegen HIV (Entecavir, Ribavirin) keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Temsavir.
Resistenz in vitro
Varianten des HIV-1 mit einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Temsavir wurde selektiert in Zellkulturen nach der Passage von NL4–3-, LAI- und BaL-Viren in einer T-Zelllinie. Die folgenden im Glykoprotein gp120 auftretenden Aminosäuren-Substitutionen, welche die Suszeptibilität reduzierten, wurden identifiziert und umfassten L116P/Q, A204D, M426L, M434I und M475I (S375I/N-Substitutionen wurden identifiziert basierend auf In-vivo-Daten für einen verwandten Attachment-Inhibitor).
Rekombinante Viren mit Einzelsubstitutionen wurden in den HIV-LAI viralen Hintergrund eingebaut und die daraus entstehenden Rekombinanten wurden auf ihre Resistenz gegenüber Temsavir untersucht (Tabelle 3).
Tabelle 3: Phänotypen rekombinanter LAI-Viren mit klinisch relevanten gp120-Substitutionen

Zwei weitere Aminosäuren-Substitutionen, L116P und A204D, die sich distal der Bindungstasche des CD4-Rezeptors des Glykoproteins gp120 befinden, vermittelten im LAI-Hintergrund ein hohes Mass an Resistenz gegen Temsavir (> 340-Fache Reduktion). Die beiden Aminosäuren werden jedoch in den klinischen Hüllgenen strikt konserviert und diese spezifischen Polymorphismen wurden nicht in diesen Positionen beobachtet während der Behandlung mit Fostemsavir im Rahmen der klinischen Studien.
Temsavir behielt seine Wirkung gegen die im Labor gewonnenen CD4-unabhängigen Viren bei.
Kreuzresistenz
Es liegen keine Hinweise auf eine Kreuzresistenz gegen andere antiretrovirale Substanzen vor. Temsavir behielt die Wildtyp-Aktivität gegen Viren bei, die gegen Tenofovir, Abacavir, Zidovudin, Lamivudin, Rilpivirin, Atazanavir, Darunavir und Raltegravir resistent sind und Viren mit Resistenz gegenüber Enfuvirtid behielten die Suszeptibilität gegenüber Temsavir.
Sowohl der gegen CD4+ -gerichtete Post-Attachment-Inhibitor Ibalizumab als auch der gegen gp120-gerichtete Pre-Attachment-Inhibitor Fostemsavir entwickeln Resistenzassoziierte Mutationen in der gp120-Domäne. Bei klinischen Isolaten behielten fünf von sieben Viren mit einer Resistenz gegenüber Ibalizumab die Empfindlichkeit gegenüber Temsavir bei, während die anderen zwei Viren eine verminderte Empfindlichkeit sowohl gegenüber Temsavir (> 1400-fach verminderte Empfindlichkeit) als auch gegen Ibalizumab aufwiesen.
Einige CCR5-trope Viren, die gegen Maraviroc resistent sind, wiesen eine reduzierte Suszeptibilität gegen Temsavir auf.
Ausserdem behielten Maraviroc, Ibalizumab und Enfuvirtid ihre Wirkung gegen ortsgerichtete Mutanten mit geringerer Suszeptibilität gegenüber Temsavir oder gegen klinische Isolate mit Virushüllen, die eine geringe Baseline Suszeptibilität gegenüber Temsavir aufwiesen und S375H, M426L oder M426L plus M475I-Substitutionen aufwiesen.
Virologisches Ansprechen nach Genotyp und Phänotyp in BRIGHTE
Ergebnisse der Phase-III-Studie (BRIGHTE [205888]) an intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten zeigten, dass das virologische Ansprechen am Tag 8 und zu späteren Zeitpunkten (Wochen 24, 48 und 96) in der randomisierten Kohorte insgesamt nicht zuverlässig vorhergesagt wurde durch den Baseline IC50-Fold-Change von Temsavir oder die Gegenwart einer bedeutenden gp160-Substitution, wie nachfolgend beschrieben.
Ein Temsavir IC50 FC um mehr als das 100-Fache war assoziiert mit einer medianen Veränderung der HIV-1 RNA zwischen Tag 1 und 8 von <0,5 log10 Kopien/ml. Zudem war das Vorliegen zu Studienbeginn von vordefinierten gp160-Substitutionen, die als möglicherweise wichtig zur Ermittlung der phänotypischen Suszeptibilität gegenüber Temsavir identifiziert wurden (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K und M475I), mit einem niedrigeren Rückgang der HIV-1-RNA assoziiert (Tabelle 4). Trotz des erhöhten IC50 FC zu Studienbeginn oder der Gegenwart der vordefinierten gp160-Substitutionen konnten Patienten am Tag 8 ein Ansprechen von >0.5 log10 Kopien/ml erzielen (Tabelle 4 und 5). In der Tat erzielten 8 von 21 (38%) Patienten mit einem IC50 FC >100-Fach am Tag 8 ein Ansprechen von >0,5 log10 Kopien/ml und 7 von 21 (33%) Patienten wiesen einen Rückgang der Viruslast um >1 log10 Kopien/ml auf. Patienten, bei denen zu Studienbeginn keine vordefinierten gp160-Substitutionen vorhanden waren, erzielten eine mediane Veränderung der HIV-1-RNA von -1,032 log10 Kopien/ml am Tag 8, verglichen mit einer Veränderung der Viruslast von -0,652 log10 Kopien/ml bei Studienteilnehmern, bei denen vordefinierte gp160-Substitutionen vorhanden waren. Die zu Studienbeginn vorhandenen gp160-Substitutionen, die am häufigsten mit einem Ansprechen von <0,5 log10 Kopien/ml am Tag 8 assoziiert waren, sind S375H/M, M426L und M475I.
Tabelle 4: Virologisches Ansprechen an Tag 8 (randomisierte Kohorte) nach Vorhandensein von gp160-Substitutionen bei Studienbeginn (ITT-E-Population)

a 188 von 203 randomisierten Teilnehmern hatten auswertbare Ergebnisse für jedes der folgenden Kriterien: gp160-Sequenzierung zu Baseline, HIV-1-RNA an Tag 1, HIV-1-RNA an Tag 8.
b Es wurden keine M426P- oder M434K-Substitutionen bei Baseline beobachtet.
c S375Y war nicht in der Liste der Substitutionen enthalten, die für die Analyse in der Phase-III-Studie vordefiniert waren, obwohl es anschliessend als neuer Polymorphismus identifiziert und gezeigt wurde, dass es die Empfindlichkeit gegenüber Temsavir in einer LAI-Hülle in vitro erheblich verringert.
Tabelle 5: Virologische Antwortkategorie am Tag 8 (randomisierte Kohorte) nach Phänotyp bei Studienbeginn (ITT-E Population)

a 195 von 203 randomisierten Teilnehmern hatten auswertbare Ergebnisse für jedes der folgenden Kriterien: gp160-Sequenzierung zu Baseline, HIV-1-RNA an Tag 1 und HIV-1-RNA an Tag 8.
Bei Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie wirkte sich der erhöhte IC50 Fold-Change von Temsavir zu Studienbeginn oder die Gegenwart von vordefinierten gp160-Substitutionen bis Woche 96 nicht darauf auf, wie lange anhaltend das Ansprechen (HIV-1 RNA <40 Kopien/ml) war.
Der Anteil der Patienten, bei denen in der randomisierten Kohorte bis zur Woche 96-Analyse ein virologisches Versagen auftrat, betrug 25% (69/272). Insgesamt hatten in der randomisierten Kohorte 50% (26/52) der Viren von auswertbaren Patienten mit virologischem Versagen behandlungsbedingte genotypische gp120-Substitutionen an 4 Schlüsselstellen (S375, M426, M434 und M475) entwickelt.
Bei den Isolaten von randomisierten auswertbaren Patienten mit aufgetretenen gp120-Substitutionen an den Positionen 375, 426, 434 oder 475 (n = 26) war der mediane EC50-Fold-Change von Temsavir zum Zeitpunkt des Versagens 1755-fach verglichen mit dem 3-Fachen für Isolate ohne aufgetretene gp120-Substitutionen an diesen Positionen (n = 26).
Von den 25 auswertbaren Patienten in der randomisierten Kohorte mit virologischem Versagen und den unter der Behandlung entstandenen gp120-Substitutionen S375N, M426L und (mit einer geringeren Häufigkeit) S375H/M, M434I und M475I hatten 88% (22/25) eine IC50-FC-Ratio > 3-fach von Temsavir (FC-Ratio ist IC50-FC von Temsavir unter Behandlung verglichen zu Studienbeginn und FC Ratio >3-fach liegt ausserhalb der üblichen Variabilität, die im PhenoSense Entry Assay beobachtet wird).
In der randomisierten Kohorte zeigten insgesamt 21/69 (30%) der Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT beim Screening und bei 48% (31/64) der virologischen Versager mit Post-Baseline-Daten zeigten die Virusisolate entstandene Resistenzen gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT.
In der nicht-randomisierten Kohorte wurde bei 51% (50/99) bis zur Woche 96 ein virologisches Versagen beobachtet. Während der Anteil der Viren mit gp120-Resistenz-assoziierten Substitutionen beim Screening zwischen den Patienten in den randomisierten und nicht-randomisierten Kohorten ähnlich war, war der Anteil der Virusisolate mit unter der Behandlung entstandenen gp120-Resistenz-assoziierten Substitutionen zum Zeitpunkt des Versagens unter den nichtrandomisierten Patienten höher (75% vs. 50%). Der mediane EC50-Fold-Change von Temsavir zum Zeitpunkt des Versagens bei den nicht-randomisierten evaluierbaren Patientenisolaten mit aufgetretenen Substitutionen an den Positionen 375, 426, 434 oder 475 (n = 33) war 4'216-fach verglichen mit dem 402-Fachen für Isolate ohne Substitutionen an diesen Positionen (n = 11).
Von den 32 auswertbaren Patienten in der nicht-randomisierten Kohorte mit virologischem Versagen und unter der Behandlung entstandenen Substitutionen S375N, M426L und (mit einer geringeren Häufigkeit) S375H/M, M434I und M475I hatten 91% (29/32) eine IC50-FC-Ratio > 3-fach von Temsavir.
In der nicht-randomisierten Kohorte zeigten insgesamt 45/50 (90%) der Viren aus Patienten mit virologischem Versagen eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT beim Screening und bei 55% (27/49) der virologischen Versager mit Post-Baseline-Daten zeigten die Virusisolate entstandene Resistenzen gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten, doppelblinden Crossover-TQT-Studie erhielten 60 gesunde Probanden in zufälliger Reihenfolge orale Dosen von Placebo, Fostemsavir 1200 mg einmal täglich, Fostemsavir 2400 mg zweimal täglich und Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Eine Verabreichung von einmal täglich 1200 mg Fostemsavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das QTc-Intervall, da die maximale mittlere zeitangepasste placebokorrigierte QTc-Änderung (zweiseitige obere Konfidenzgrenze von 90%) gegenüber der Baseline nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 4,3 (6,3) Millisekunden betrug (und damit unter der klinisch relevanten Schwelle von 10 Millisekunden lag). Die zweimal tägliche Verabreichung von 2400 mg Fostemsavir für sieben Tage wurde hingegen mit einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert, da die maximale mittlere zeitangepasste placebokorrigierte Änderung des QTcF-Intervalls (zweiseitige obere Konfidenzgrenze von 90%) gegenüber der Baseline 11,2 (13,3) Millisekunden betrug. Eine Steady-State-Gabe von zweimal täglich 600 mg Fostemsavir führte zu einem mittleren Cmax, die ungefähr um das 4,2-Fache unter der Temsavir-Konzentration lag, die das QTcF-Intervall gemäss Vorhersage um 10 Millisekunden verlängern sollte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Klinische Wirksamkeit
Die Angaben zur Wirksamkeit von Fostemsavir bei HIV-infizierten, intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten beruhen auf den Phase-III-Daten der teilweise randomisierten, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (BRIGHTE [205888]).
Die BRIGHTE-Studie wurde an 371 intensiv vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit Mehrklassen-Resistenz durchgeführt. Alle Patienten mussten eine Viruslast von mindestens 400 Kopien/ml und ≤2 verbleibende antiretrovirale Klassen zu Baseline aufweisen infolge von Resistenz, Unverträglichkeit, Kontraindikation oder anderer Sicherheitsbedenken. Beim Screening hatten die Patienten der randomisierten Kohorte mindestens eine, aber nicht mehr als zwei voll wirksame und verfügbare antiretrovirale Substanzen, die im Rahmen eines wirksamen Hintergrundregimes kombiniert werden konnten. In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Patienten entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich plus eine vom leitenden Prüfarzt ausgewählte optimierte Hintergrundtherapie. Die randomisierte Kohorte liefert den primären Nachweise der Wirksamkeit von Fostemsavir.
In der nicht randomisierten Kohorte wurden 99 Patienten, die zum Zeitpunkt Screening über keine voll wirksame, zugelassene antiretrovirale Substanz verfügten, ab Tag 1 offen mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, und einer optimierten Hintergrundtherapie behandelt. Bei der nicht randomisierten Kohorte war die Verwendung eines oder mehrerer Prüfpräparate als Komponente der optimierten Hintergrundtherapie erlaubt.
Tabelle 6: Zusammenfassung der demografischen und Ausgangscharakteristika in der BRIGHTE-Studie – ITT-E Population

a Das Alter wird errechnet, wenn das vollständige Geburtsdatum nicht angegeben wird.
b AIDS in Vorgeschichte = Ja, wenn ein Teilnehmer CD4+ Nadir <200 Zellen/mm3 hat oder wenn die Antwort auf «Hat der Teilnehmer AIDS?» im CRF unter «Krankheitsgeschichte» Ja lautet.
c N=15 (15%) erhielten Ibalizumab, das zu Beginn von BRIGHTE ein Prüfpräparat war
Die Analyse des primären Endpunktes, die auf dem adjustierten mittleren Rückgang der HIV-1-RNA von Tag 1 bis Tag 8 in der randomisierten Kohorte beruhte, bewies die Überlegenheit von Fostemsavir gegenüber Placebo (Rückgang um 0,79 vs 0,17 log10; p<0,0001, Intent-to-Treat-Exposed-[ITT-E]-Population) (Tabelle 7).
Tabelle 7: Plasma HIV-1-RNA Log10 (Kopien/ml) Änderung von Tag 1 bis Tag 8 (Randomisierte Kohorte) in der BRIGHTE-Studie – ITT-E-Population

a Mittelwert bereinigt nach Tag 1 log10 HIV-1 RNA.
b Unterschied: Fostemsavir – Placebo.
c Mittelwert der Viruslast Veränderung gegenüber Baseline (Fostemsavir = Placebo). Hinweis: p-Wert vom Levene's Test of Homogeneity of Variance 0.2082.
d Zwei Probanden (beide im Fostemsavir-Arm), deren HIV-1-RNA-Werte am Tag 1 nicht vorlagen, wurden nicht in der Analyse berücksichtigt.
Am Tag 8 verzeichneten 65% (131/203) und 46% (93/203) der Patienten in der Fostemsavir-Gruppe eine Reduktion der Viruslast gegenüber der Baseline > 0,5 log10 Kopien/ml bzw. > 1 log10 Kopien/ml, gegenüber 19% (13/69) bzw. 10% (7/69) der Patienten in der Placebo-Gruppe.
Die Subgruppenanalyse ergab, dass die randomisierten Probanden, die mit Fostemsavir behandelt wurden und zu Studienbeginn einen HIV-1-RNA-Wert von >1000 Kopien/ml aufwiesen, am Tag 8 einen mittleren Rückgang der Viruslast um 0.86 log10 Kopien/ml verzeichneten, gegenüber einem Rückgang um 0,20 log10 Kopien/ml bei Patienten, die verblindet mit Placebo behandelt wurden. Teilnehmer mit einer Ausgangs-HIV-1-RNA ≤1.000 Kopien/ml erreichten eine mittlere Abnahme der Viruslast von 0,22 log10 Kopien/ml an Tag 8, verglichen mit einem mittleren Anstieg von 0,10 log10 Kopien/ml bei Teilnehmern, die mit verblindetem Placebo behandelt wurden.
Virologische Ergebnisse der Snapshot-Analyse der ITT-E-Population nach Woche 24, 48 und 96 im Rahmen der BRIGHTE-Studie (einschliesslich der Ergebnisse nach wichtigen Baseline-Kovariablen) sind in Tabelle 7 für die randomisierte Kohorte aufgeführt.
Es gab eine beträchtliche Variabilität bei den antiretroviralen Wirkstoffen, die in den OBT-Regimes enthalten waren. Die Mehrheit der Teilnehmer (84%) erhielt Dolutegravir als Bestandteil der OBT, von denen etwa die Hälfte (51% insgesamt) auch Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat erhielt.
Tabelle 8: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA <40 Kopien/ml) nach Woche 24, 48 und 96 mit Fostemsavir (600 mg zweimal täglich) und einer optimierten Hintergrundtherapie (randomisierte Kohorte) im Rahmen der BRIGHTE-Studie (ITT-E-Population, Snapshot-Algorithmus)

N = Anzahl Teilnehmer in der randomisierten Kohorte.
OBT = Optimierte Hintergrundtherapie (Optimised Background Therapy).
DTG = Dolutegravir, DRV = Darunavir
* Umfasst Patienten, die nie eine OBT einleiteten oder fälschlicherweise der randomisierten Kohorte zugeordnet wurden oder denen beim Screening ein bzw. mehrere wirksame ARV-Wirkstoffe zur Verfügung standen, die sie aber nicht im Rahmen der ursprünglichen OBT verwendeten.
** Darunavir wurde zusammen mit Ritonavir oder Cobicistat verabreicht.
In der randomisierten Kohorte wurde eine Viruslast <200 HIV-1-RNA Kopien/ml bei 68%, 69% bzw. 64% der Patienten nach Wochen 24, 48 und 96 erzielt. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteil der Patienten mit einer Viruslast von <400 HIV-1-RNA Kopien/ml 75%, 70% bzw. 64% (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).
Die mittleren Veränderungen der CD4+-Zellzahl gegenüber Baseline nahmen im Laufe der Zeit kontinuierlich zu (d.h. 90 Zellen/mm3 in Woche 24, 139 Zellen/mm3 in Woche 48 und 205 Zellen/mm3 in Woche 96). Der Subgruppenanalyse zufolge verzeichneten Patienten in der randomisierten Kohorte mit der geringsten CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn (<20 Zellen/mm3) einen ähnlichen Anstieg der CD4+-Zellzahl wie Patienten mit einer höheren CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn (>50, >100, >200 Zellen/mm3).
In der nicht-randomisierten Kohorte (Teilnehmer, für die beim Screening keine vollständig aktiven und zugelassenen antiretroviralen Wirkstoffe zur Verfügung standen), wurde HIV-1-RNA <40 Kopien/mL in 37%, 38% und 37% der Probanden zu Wochen 24, 48 resp. 96 erreicht. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <200 Kopien/mL 42%, 43% und 39%, und der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <400 Kopien/mL 44%, 44% bzw. 40% (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).
Die mittleren Veränderungen der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nahmen im Laufe der Zeit zu: 41 Zellen/mm3 in Woche 24, 64 Zellen/mm3 in Woche 48 und 119 Zellen/mm3 in Woche 96.