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Fachinformation zu Rukobia:

ViiV Healthcare GmbH

Interaktionen

Einfluss von Fostemsavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
Substrate der Transporter OATP1B1, OATP1B3 und BCRP
Temsavir hemmte in vitro organische Anionentransporter Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3 (IC50 = 32 bzw. 16 μM). Ausserdem hemmten Temsavir und seine beiden Metaboliten (BMS-646915 und BMS-930644) das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) (IC50 = 12, 35 bzw. 3,5 bis 6,3 μM). Aufgrund dieser Daten wird erwartet, dass Temsavir die Exposition von Arzneistoffen, die Substrate von OATP1B1/3 oder BCRP sind, erhöhen kann.
Daher werden für bestimmte Statine Dosisanpassungen und/oder eine vorsichtige Dosistitration empfohlen.
Substrate von CYP3A4
In-vitro Daten zufolge hemmte BMS-930644 CYP3A4 mit IC50-Werten von <10 μM. In klinischen Studien sind die zirkulierenden Konzentrationen von BMS-930644 jedoch niedrig [Cmax von ca. 458 ng/mL (~1 μM) mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich], so dass eine klinisch relevante Interaktion unwahrscheinlich ist.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fostemsavir mit Substraten von CYP3A4 (z.B. Maraviroc) zeigte eine leichte Hemmung von CYP3A4. Dieser Anstieg der Exposition ist jedoch nicht klinisch relevant.
Substrate der Transporter MATE1/2 - K und OCT1/2
In-vitro-Daten zufolge hemmten Temsavir und seine beiden Metaboliten (BMS-930644 und BMS-646915) das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1/2-K.
BMS-930644 hemmte OCT1 mit IC50-Werten von <10 μM. Klinisch relevante Interaktionen sind jedoch unwahrscheinlich.
Andere Interaktionen
Aufgrund der In-vitro- und klinischen Interaktionsdaten ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit Substraten von Cytochrom P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6), Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (z.B. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), P-Glycoprotein (P-gp), Multidrug-Resistenz-Protein (MRP)2, Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat cotransportierendem Polypeptid (NTCP), organischen Anionentransportern (OAT)1 und OAT3 und dem organischen Kationentransporter OCT2 nicht mit relevanten Interaktionen zu rechnen.
Ausserdem bewirkte Temsavir in vitro keine Induktion der CYP-Enzyme.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Temsavir
Temsavir ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht von OATP1B1 oder OATP1B3. Seine Biotransformation in die beiden Metaboliten BMS-646915 und BMS-930644 wird durch nicht identifizierte Esterasen (36,1%) und das CYP3A4-Enzym (21,2%) vermittelt. Die Temsavir-Exposition kann durch die Modulatoren von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP-Aktivität beeinflusst werden.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Starke Induktoren von CYP3A4
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin wurde eine signifikante Reduktion der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Deutliche Reduktionen der Plasmakonzentrationen von Temsavir könnten auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit anderen starken CYP3A-Induktoren auftreten und zu einem Verlust des virologischen Ansprechens führen (siehe Kontraindikationen).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Grazoprevir
Temsavir kann die Grazoprevir-Plasmakonzentrationen in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen, verursacht durch die OATP1B1/3-Hemmung durch Temsavir (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Weitere Interaktionen
Mittelstarke Induktoren von CYP3A4
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifabutin und Etravirin) wurde eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Limitierte klinische Daten zur Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin legen nahe, dass das virologische Ansprechen nicht nachteilig beeinflusst wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen mittelstarken Induktoren liegen keine Daten vor, weshalb ein Einfluss auf das virologische Ansprechen nicht ausgeschlossen ist. Daher sollte die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung geprüft werden.
Arzneimittel die das QT Intervall verlängern
Die gleichzeitige Verabreichung von Rukobia mit einem Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöhen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Verwenden Sie Rukobia mit Vorsicht, wenn Sie es zusammen mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes anwenden.
Inhibitoren von CYP3A
Fostemsavir kann aufgrund der Ergebnisse der klinischen Interaktionsstudien mit Cobicistat und Ritonavir ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit starken CYP3A4-, BCRP- und/oder Pgp-Hemmern (wie Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol) verabreicht werden.
Ausgewählte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und/oder des Potenzials von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder eines Wirksamkeitsverlusts.
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema)	Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration GMR (90% Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus)	Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1
Entry-Inhibitoren: Maraviroc (MVC) (300 mg 2x täglich)	Temsavir Cmax 1.13 (0.962, 1.32) AUC 1.10 (0.993, 1.23) Cτ 0.901 (0.691, 1.17)	Für keinen der Arzneistoffe ist eine Dosisanpassung erforderlich.
	MVC AUC 1.25 (1.08, 1.44)
	Cmax 1.01 (0.844, 1.20) Cτ 1.37 (1.26, 1.48)
Integrase-Inhibitor: Raltegravir (RAL) (400 mg 2x täglich)	Temsavir ↔* RAL ↔*	Für keinen der Arzneistoffe ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer:	Temsavir ↓
Efavirenz (EFV)	Diese Interaktion wurde nicht untersucht
	Erwartet: Abnahme der Temsavir Exposition (Induktion von CYP3A Enzymen)	Es ist zu erwarten, dass Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Temsavir senkt. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft werden (siehe weitere Interaktionen/Mittelstarke Induktoren von CYP3A4)
Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Hemmer (200 mg 2x täglich)	Temsavir AUC 0.502 (0.442, 0.571) Cmax 0.516 (0.454, 0.587) Cτ 0.483 (0.324, 0.720) (Induktion von CYP3A Enzymen)	Etravirin senkte die Plasmakonzentrationen von Temsavir. Diese Reduktion ist basierend auf limitierten Daten klinisch nicht relevant. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
	ETR AUC 1.11 (1.05, 1.17) Cmax 1.11 (1.04, 1.19) Cτ 1.14 (1.08, 1.21)
Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer: Nevirapin (NVP)	Temsavir ↓ Diese Interaktion wurde nicht untersucht Erwartet: Abnahme der Temsavir Exposition (Induktion von CYP3A Enzymen)	Es ist zu erwarten, dass Nevirapin die Plasmakonzentrationen von Temsavir senkt. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft werden (siehe weitere Interaktionen/Mittelstarke Induktoren von CYP3A4).
Nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer: Tenofovir (TDF) (300 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 1.00 (0.910, 1.11) Cmax 0.986 (0.861, 1.13) Cτ 1.13 (0.773, 1.66)	Für keinen der Arzneistoffe ist eine Dosisanpassung erforderlich.
	TDF AUC 1.19 (1.12, 1.25) Cmax1.18 (1.12, 1.25) Cτ 1.28 (1.20, 1.38) (Hemmung von P-gp und/oder BCRP)
Nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer:	TAF ↑	Im Hinblick auf Dosisanpassungen, beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Arzneimittel mit TAF bei gleichzeitiger Verabreichung.
Tenofoviralafenamid (TAF)	Diese Interaktion wurde nicht untersucht Erwartet: Temsavir dürfte die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erhöhen (Hemmung von OATP1B1/3 und/oder BCRP)
Pharmakokinetischer Verstärker (Booster): Cobicistat (COBI) (150 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 1.93 (1.75, 2.12) Cmax 1.71 (1.54, 1.90) Cτ 2.36 (2.03, 2.75) (Hemmung von CYP3A Enzymen, P-gp und/oder BCRP)	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Pharmakokinetischer Verstärker: Ritonavir (100 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 1.45 (1.29, 1.61) Cmax 1.53 (1.31, 1.79) Cτ 1.44 (1.00, 2.08) (Hemmung von CYP3A Enzymen und P-gp) RTV ↔	Für keinen der Arzneistoffe ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Protease-Hemmer: Atazanavir (ATV)/Ritonavir (RTV) (300 mg/100 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 1.54 (1.44, 1.65) Cmax 1.68 (1.58, 1.79) Cτ 1.57 (1.28, 1.91) (Hemmung von CYP3A Enzymen und P-gp) ATV AUC 1.09 (1.03, 1.15) Cmax 1.03 (0.963, 1.10) Cτ 1.19 (1.10, 1.30) RTV AUC 1.07 (1.03, 1.10) Cmax 1.02 (0.957, 1.09) Cτ 1.22 (1.12, 1.32)	Für keinen der Arzneistoffe ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Cobicistat (800 mg/150 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 1.97 (1.78, 2.18) Cmax 1.79 (1.62, 1.98) Cτ 2.24 (1.75, 2.88) (Hemmung von CYP3A Enzymen, P-gp und/oder BCRP)	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Ritonavir (600 mg/100 mg 2x täglich)	Temsavir AUC 1.63 (1.42, 1.88) Cmax 1.52 (1.28, 1.82) Cτ 1.88 (1.09, 3.22) (Hemmung von CYP3A Enzymen und P-gp) DRV AUC 0.944 (0.894, 0.996) Cmax 0.983 (0.931, 1.04) Cτ 0.948 (0.865, 1.04) RTV AUC 1.15 (0.992, 1.33) Cmax 0.995 (0.856, 1.16) Cτ 1.19 (1.06, 1.35)	Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für keinen der Arzneistoffe eine Dosisanpassung erforderlich.
Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Ritonavir + Etravirin (600 mg/100 mg/200 mg 2x täglich)	Temsavir AUC 1.34 (1.17, 1.53) Cmax 1.53 (1.32, 1.77) Cτ 1.33 (0.980, 1.81) Darunavir AUC 0.938 (0.888, 0.991) Cmax 0.954 (0.903, 1.01) Cτ 0.881 (0.769, 1.01) Ritonavir AUC 1.09 (0.979, 1.22) Cmax 1.14 (0.960, 1.35) Cτ 1.07 (0.972, 1.17) Etravirin AUC 1.28 (1.20, 1.36) Cmax 1.18 (1.10, 1.27) Cτ 1.28 (1.18, 1.39)	Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für keinen der Arzneistoffe eine Dosisanpassung erforderlich.
Sonstige Wirkstoffe
Androgen Rezeptor Inhibitor Enzalutamid	Temsavir ↓ Nicht untersucht Erwartet: Signifikante Abnahme der Temsavir Exposition verursacht durch starke CYP3A Induktion (Induktion von CYP3A Enzymen)	Die gleichzeitige Anwendung von Fostemsavir ist kontraindiziert
Antikonvulsiva: Carbamazepin Phenytoin	Temsavir ↓ Nicht untersucht Erwartet: Signifikante Abnahme der Temsavir Exposition verursacht durch starke CYP3A Induktion (Induktion von CYP3A Enzymen)	Die gleichzeitige Anwendung von Fostemsavir ist kontraindiziert
Antineoplastische Mittel: Mitotan	Temsavir ↓ Nicht untersucht Erwartet: Signifikante Abnahme der Temsavir Exposition verursacht durch starke CYP3A Induktion (Induktion von CYP3A Enzymen)	Die gleichzeitige Anwendung von Fostemsavir ist kontraindiziert
Buprenorphin/Naloxon (8/2 bis 24/6 mg 1x täglich)	Buprenorphin AUC 1.30 (1.17, 1.45) Cmax 1.24 (1.06, 1.46)	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
	Norbuprenorphin AUC 1.39 (1.16, 1.67) Cmax 1.24 (1.03, 1.51)
Methadon (40 – 120 mg 1x täglich)	Methadon R-Methadon AUC 1.13 (1.07, 1.19) Cmax 1.15 (1.11, 1.20)	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
	S-Methadon AUC 1.15 (1.09, 1.21) Cmax 1.15 (1.10, 1.19)
H2-Rezeptor-Antagonisten: Famotidin (40 mg Einzeldosis, 2 h vor Fostemsavir verabreicht)	Temsavir AUC 1.04 (0.867, 1.25) Cmax 1.01 (0.845, 1.21) Cτ 0.903 (0.636, 1.28)	Bei einer Kombination mit Arzneistoffen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Orale Kontrazeptiva: Ethinylestradiol (EE) (30 µg 1x täglich)	EE AUC 1.40 (1.29, 1.51) Cmax 1.39 (1.28, 1.51) (Hemmung von CYP Enzymen und/oder BCRP)	Für Hormontherapien, die Ethinylestradiol (EE) enthalten, sollte die tägliche Gesamtdosis von Ethinylestradiol 30 µg nicht übersteigen. Vorsicht ist besonders bei Patienten geboten mit zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Norethindronacetat (NE) (1.5 mg 1x täglich)	NE AUC 1.08 (1.03, 1.14) Cmax 1.08 (1.01, 1.16)	Eine Dosisanpassung für NE ist nicht erforderlich.
Rifabutin (300 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 0.698 (0.642, 0.760) Cmax 0.732 (0.647, 0.829) Cτ 0.594 (0.461, 0.766) (Induktion von CYP3A Enzymen)	Rifabutin senkte die Plasmakonzentrationen von Temsavir. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft werden (siehe weitere Interaktionen/Mittelstarke Induktoren von CYP3A4).
Rifabutin + Ritonavir (150 mg/100 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 1.66 (1.52, 1.81) Cmax 1.50 (1.38, 1.64) Cτ 2.58 (1.95, 3.42)	Ritonavir erhöhte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifabutin die Plasmakonzentrationen von Temsavir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Rifampicin (600 mg 1x täglich)	Temsavir AUC 0.181 (0.163, 0.200) Cmax 0.241 (0.208, 0.279) (Induktion von CYP3A Enzymen)	Die gleichzeitige Verabreichung von Fostemsavir und Rifampicin ist kontraindiziert.
HMG-CoA-Reduktase Hemmer: Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis) Atorvastatin Pitavastatin Fluvastatin Simvastatin	Rosuvastatin AUC 1.69 (1.44, 1.99) Cmax 1.78 (1.52, 2.09) (OATP1B1/3- und/oder BCRP-Hemmung durch Temsavir)	Verabreichung der niedrigstmöglichen Anfangsdosis von Rosuvastatin bei sorgfältiger Überwachung auf Statin assoziierte unerwünschte Wirkungen. Obwohl dies nicht untersucht wurde, ist die niedrigst-mögliche Anfangsdosis von anderen Statinen zu verabreichen, die Substrate von OATP1B1/3 und/oder BCRP darstellen. Dabei sind die mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verbundenen unerwünschten Ereignisse sorgfältig zu überwachen.
Pravastatin	Pravastatin ↔	Obwohl dies nicht untersucht wurde, wird nicht mit klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Pravastatin gerechnet, da es kein Substrat von BCRP ist. Eine Dosisanpassung dürfte nicht erforderlich sein.
Direkt wirkende antivirale Mittel gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV DAAs): Elbasvir/Grazoprevir	Grazoprevir ↑ Nicht untersucht. Erwartet: Temsavir könnte die Plasmakonzentrationen von Grazoprevir auf ein klinisch relevantes Ausmass erhöhen, was auf die Hemmung von OATP1B1/3 durch Temsavir zurückzuführen ist.	Die gleichzeitige Verabreichung von Fostemsavir mit Elbasvir/Grazoprevir wird nicht empfohlen, da erhöhte Konzentrationen von Grazoprevir das Risiko für ALT-Anstiege erhöhen.
Sofosbuvir Ledipasvir Velpatasvir Voxilaprevir Ombitasvir Paritaprevir Dasabuvir Glecaprevir Pibrentasvir Daclatasvir	HCV DAA ↑ Nicht untersucht. Temsavir könnte die Plasmakonzentrationen anderer HCV DAAs erhöhen.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve; Cmax= höchste gemessene Konzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls.
* = durch studienübergreifende Vergleiche mit historischen pharmakokinetischen Daten.

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