Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Temsavir nach der Verabreichung von Fostemsavir ist bei gesunden und HIV-infizierten Probanden vergleichbar. Im Rahmen aller Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (%CV) der Plasma Temsavir Cmax und AUC zwischen 22% und 50% und für Cτ zwischen 50% und 127%. Bei HIV-infizierten Probanden war das Ausmass der Variabilität vergleichbar (%CV der Plasma Temsavir Cmax und AUC lag zwischen 20,5% und 63% und der Cτ zwischen 20% und 165%). Die auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte interindividuelle Variabilität der oralen Clearance und des zentralen oralen Verteilungsvolumens von gesunden Probanden aus ausgewählten Phase-I-Studien und HIV-1-infizierten Patienten lag bei 43% bzw. 48%.
Absorption
Fostemsavir ist ein gut lösliches Prodrug, das durch die alkalische Phosphatase auf der luminalen Oberfläche des Dünndarms zu Temsavir metabolisiert wird. Die Mehrheit (98-99%) der Plasmakonzentrationen von Fostemsavir lag nach oraler Verabreichung unter der Nachweisgrenze. Der aktive Metabolit Temsavir wird rasch resorbiert und erreicht nach einer medianen Zeit (Tmax) von zwei Stunden nach Verabreichung (im Nüchternzustand) maximale Plasmakonzentrationen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Temsavir nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir belief sich auf 26,9%.
Nach oraler Verabreichung nahm die Plasma Temsavir-Exposition a (Cmax und AUC) im Dosisbereich zwischen 600 mg und 1800 mg Fostemsavir leicht überproportional zur Dosis zu. Temsavir wird über den Dünndarm und das Zökum/den proximalen Colon ascendens resorbiert.
In Tabelle 9 werden die pharmakokinetischen Parameter nach oralen Mehrfachdosen von zweimal täglich 600 mg Fostemsavir bei gesunden und HIV-1-infizierten, intensiv vorbehandelten Erwachsenen dargestellt.
Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Temsavir nach mehrfacher zweimal täglicher oraler Verabreichung von 600 mg Fostemsavir

a. Mit einer Standardmahlzeit.
b. Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen mit oder ohne Einnahme von Mahlzeiten, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. CV = Variationskoeffizient.
Nahrungseinfluss
Die Bioverfügbarkeit von Temsavir (AUC) wurde durch eine Standardmahlzeit (von rund 423 kcal, 36% Fettgehalt) nicht beeinflusst, nahm aber um 81% zu bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (rund 985 kcal, 60% Fettgehalt). Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant betrachtet. Unabhängig von den Kalorien und dem Fettgehalt, hatte die Aufnahme von Nahrung keinen Einfluss auf die Plasma Temsavir Cmax.
Distribution
In-vivo-Daten zufolge wird Temsavir zu rund 82- 88% an humane Plasmaproteine gebunden. Das humane Serumalbumin trägt beim Menschen am stärksten zur Plasmaprotein-Bindung von Temsavir bei. Das Verteilungsvolumen von Temsavir im Steady-State (Vss) nach intravenöser Verabreichung wird auf 29,5 l geschätzt. Das Gesamt-Radiocarbon-Cmax-Verhältnis von Blut zu Plasma lag bei rund 0,74, was auf eine minimale Assoziation von Temsavir oder seinen Metaboliten mit roten Blutzellen hindeutet.
Metabolismus
Temsavir wird extensiv metabolisiert, was sich darin widerspiegelt, dass nur 3% der verabreichten Dosis als unverändertes Temsavir im Urin oder im Faeces des Menschen wiedergefunden werden.
In vivo wird Temsavir primär durch Esterasen zu BMS-646915 und weiteren sekundären Metaboliten hydrolysiert (36,1% der verabreichten Dosis) und sekundär durch CYP3A4 zu BMS-930644 und weiteren sekundären Metaboliten oxidiert (21,2% der verabreichten Dosis). Andere nicht-CYP3A4 vermittelte Stoffwechselwege tragen zur Elimination von 7.2% der verabreichten Dosis bei. Die Glucuronidierung ist ein untergeordneter Metabolismusweg (<1% der verabreichten Dosis).
Die Metaboliten BMS-646915 (ein Hydrolyseprodukt) und BMS-930644 (ein N-Dealkylierungsprodukt) sind die Hauptmetaboliten im Plasma.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Temsavir liegt bei rund 11 Stunden. Die Plasma-Clearance von Temsavir betrug nach intravenöser Verabreichung 17,9 l/h und die scheinbare Clearance (CL/F) nach oraler Verabreichung belief sich auf 66,4 l/h.
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 14C-Fostemsavir im Rahmen einer Massen-Bilanzstudie beim Menschen wurde die Radioaktivität, vorwiegend in Form von Metaboliten, zu 51% im Urin und zu 33% im Stuhl gefunden. Aufgrund der eingeschränkten Sammlung von Gallenflüssigkeit (drei bis acht Stunden nach der Verabreichung) im Rahmen dieser Studie entfielen auf die biliäre Clearance 5% der radioaktiven Dosis. Dies deutet darauf hin, dass ein geringer Anteil der fäkalen Ausscheidung auf die biliäre Ausscheidung entfällt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Leberfunktions-störungen auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion (n=12) sowie leichter (Child-Pugh-Score A, n=6), mässiger (Child-Pugh-Score B, n=6) und schwerer (Child-Pugh-Score C, n=6) Leberfunktionsstörung untersucht. Die gesamte und ungebundene Temsavir-Exposition stieg mit zunehmendem Schweregrad der Leberfunktionsstörung gemäss der Child-Pugh-Klassifikation. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion sind die ungebundenen Temsavir-AUC-Werte bei Probanden mit leichter, mittlerer und schwerer Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,6- bzw. 2,2-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (23%) höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (18%), leichter (20%) oder mässiger (18%) Leberfunktionsstörung.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, leichter, mässiger und schwerer Niereninsuffizienz und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialysepflicht (n=6 je Gruppe) untersucht. Die Klassifizierung der Nierenfunktion basierte wie folgt auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR, in ml/min/1,73 m2): 60 ≤eGFR ≤89 (leicht), 30 ≤eGFR <60 (mässig), eGFR <30 (schwer, und ESRD mit Hämodialysepflicht). Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion sind die ungebundenen Temsavir AUC-Werte bei Probanden mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz auf das 1,66-Fache, 1,12-Fache und 1,15-Fache und bei Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Dialyse auf das 1,32-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (19%) höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion (12%), leichter (12%) oder mässiger (13%) Niereninsuffizienz und ESRD (16%). Fostemsavir kann Patienten mit ESRD ohne Berücksichtigung der Hämodialysezeit verabreicht werden, da Temsavir durch die Hämodialyse nicht so rasch vom Körper entfernt wurde. Während einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 12,3% der verabreichten Dosis entfernt. Eine vier Stunden nach der Verabreichung von Temsavir eingeleitete Hämodialyse war mit einer durchschnittlichen 46%-igen Erhöhung der Plasma total Temsavir Cmax verbunden und mit einer durchschnittlichen Reduktion der AUC um 11% gegenüber der Pharmakokinetik ohne Hämodialyse.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Temsavir anhand der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen ging kein relevanter Einfluss des Alters auf die Temsavir-Exposition hervor. Zu Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 764 Probanden, die in die Analyse einbezogen wurden, waren 11 Probanden (1,4%) ≥65 Jahre alt. Ältere Patienten können anfälliger sein für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Temsavir wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
Geschlecht
Populationspharmakokinetischen Analysen deuteten nicht auf einen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Temsavir hin. Von den 764 in die Analyse eingeschlossenen Probanden waren 216 (28%) weiblich.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Temsavir-Exposition. Von den 764 in der Analyse eingeschlossenen Personen waren 490 (64%) kaukasisch, 177 (23%) schwarzafrikanisch/afroamerikanisch, 5 (1%) asiatisch und 92 (12%) anderer ethnischer Zugehörigkeit.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Für Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 364 Probanden, für die in der Phase-III-Studie pharmakokinetischen Daten zu Temsavir zur Verfügung standen, waren 29 (8%) mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert.