Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Fostemsavir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) untersucht. In Ratten wurden Effekte in der Nebenniere beobachtet (Angiektasie, erhöhte Grösse und Gewichtszunahme der Drüsen), in den Hoden (Degeneration des Hodenkanalepithels, geringere Motilität der Spermien und morphologische Veränderungen der Spermien) und Nieren (Reduktion des pH-Werts im Urin, renale tubuläre Dilatation, erhöhtes Nierengewicht und Urinvolumen) (bei einer ≥70-Fachen systemischen Exposition auf Basis der AUC im Vergleich zur humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg (MRHD)). Bei Hunden wurde Lebertoxizität beobachtet (hepatische kanalikuläre Gallenpigmentablagerungen und Lipofuszin-Pigmentablagerungen in Kupfferzellen) bei einer systemischen Exposition ≥6-Fach der menschlichen Exposition bei der MRHD.
Mutagenese
Weder Fostemsavir noch Temsavir erwiesen sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Ratten als mutagen oder klastogen.
Karzinogenese
Fostemsavir war in Langzeitstudien mit oraler Magensondenverabreichung an Mäusen (nach 26-wöchiger Verabreichung) und an Ratten (nach 100-wöchiger Verabreichung) nicht karzinogen. Die systemischen Expositionsmultiplikatoren (basierend auf MHRD) bei Mäusen reichten von 1,6 bis 17,4 bei Männchen auf der Basis von Dosen von 25 bis 200 mg/kg/Tag und von 2,9 bis 36,7 bei Weibchen auf der Basis von Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag. Bei Ratten reichten die systemischen Expositionsmultiplikatoren (basierend auf MHRD) von 4,1 bis 17,1 bei Männchen auf der Basis von Dosen von 5 bis 20 mg/kg/Tag und von 11,3 bis 107 bei Weibchen auf der Basis von Dosen von 10 bis 100 mg/kg/Tag.
Reproduktionstoxikologie
Fertilität
Fostemsavir hatte bei Ratten bei Verabreichung oraler Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag bei männlichen und 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren (dies entspricht auf Basis der AUC dem >95-Fachen der MRHD) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Die Auswirkungen bei männlichen Ratten umfassten dosisabhängige makroskopische und mikroskopische pathologische Befunde in den Hoden und Nebenhoden, eine Gewichtsreduzierung der Prostata/Samenbläschen und eine geringere Spermiendichte (bei dem >70-Fachen der MRHD) mit geringerer Motilität und höherer Abnormalität der Samenzellen). Bei männlichen Ratten liegt der Reproduktions-NOAEL-Wert bei 10mg/kg/Tag (7-Faches der humanen Exposition bei MRHD).
Embryo-fötale Entwicklung
Nach oraler Gabe von Fostemsavir an trächtige Ratten während der Organogenese-Phase mit Dosen von 600 mg/kg/Tag und während der gesamten Trächtigkeit und Laktationsperiode mit oralen Dosen von 300 mg/kg/Tag (>90-Faches der humanen Exposition bei MRHD) wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Trächtigkeit, Geburt oder die foetale Entwicklung und die frühe Entwicklung der Jungtiere beobachtet. Die orale Gabe von Fostemsavir an trächtige Ratten führte jedoch zu fötalen Anomalien (Gaumenspalten, geöffnete Augen, verkürzte Schnauze, Mikrostomie, Fehlstellung des Mundes/Kiefers und vorstehende Zunge) sowie zum Gewichtsverlust des Fötus in Gegenwart von maternaler Toxizität (Verringerung des Körpergewichtes und reduzierte Nahrungsaufnahme) bei Dosen von 1000 mg/kg/Tag (>180-Faches der humanen Exposition bei MRHD).
Nach oralen Gaben von Fostemsavir an trächtige Kaninchen während der Organogenese-Phase mit Dosen von 50 mg/kg/Tag (24-Faches der humanen Exposition bei MRHD) wurden im Hinblick auf das Überleben der Embryos und das Fetalgewicht keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei Gaben des > 50-Fachen der humanen Exposition bei MRHD wurden geringere Fetalgewichte und embryonale Verluste verzeichnet.
Die orale Gabe von Fostemsavir ab 250 mg/kg/Tag 100-Faches der humanen Exposition bei MRHD) an trächtige Kaninchen führte zu schwerer maternaler Toxizität (Todesfälle und Inappetenz, Körpergewichtsverlust), während bei 100 mg/kg/Tag ein erhöhter embryonaler Tod in Gegenwart mütterlicher Toxizität (vorübergehende Inappetenz und verminderte Gewichtszunahme) beobachtet wurde.
Bei einer Verteilungsstudie an trächtigen Ratten erwies sich die durch Fostemsavir erzeugte Radioaktivität (d.h. Temsavir und/oder die aus Temsavir entstehenden Metaboliten) als plazentagängig und war in der Milch und im fötalen Gewebe nachweisbar.
Prä- und postnatale Entwicklung
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war eine Exposition während der Laktationsperiode bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (was auf Basis der AUC der 95-fachen Plasmaexposition des Menschen bei MRHD entspricht) von Tag 7 bis 14 nach der Geburt mit reduziertem neonatalen Überleben assoziiert.