Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln
Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Oyavas behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Oyavas endgültig abgesetzt werden.
Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit Oyavas behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fisteln ausserhalb des Magen-Darm-Traktes
Patienten unter Oyavas-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Oyavas ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Oyavas bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Oyavas in Erwägung gezogen werden.
Blutungen
Patienten, die mit Oyavas behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Oyavas Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Oyavas endgültig abgesetzt werden.
Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Oyavas sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.
Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Oyavas in Kombination mit diesen Substanzen vor.
Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Oyavas vor bei Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie mit Oyavas zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung einer Therapie mit Oyavas bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Oyavas eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Oyavas behandelt wurden.
Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Oyavas liegen keine Erfahrungen vor.
Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe
Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Oyavas behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Oyavas behandelt werden.
Hypertonie
Bei mit Oyavas behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Oyavas adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Oyavas bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Oyavas eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Oyavas den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Oyavas sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).
Enzephalopathie
Hypertensive Enzephalopathie
Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).
Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS)
In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Oyavas abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Oyavas an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.
Arterielle Thromboembolie
In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Oyavas sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig abgesetzt werden.
Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die Oyavas in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit Oyavas. Bei der Behandlung solcher Patienten mit Oyavas ist daher Vorsicht geboten.
Venöse Thromboembolien
Patienten unter einer Oyavas-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte Oyavas abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.
Chronische Herzinsuffizienz
In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte.
Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Oyavas-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Neutropenie
Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Oyavas behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wundheilung
Oyavas kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.
Eine Therapie mit Oyavas sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Oyavas Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Oyavas abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Oyavas unterbrochen werden.
In Zusammenhang mit der Anwendung von Oyavas wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Oyavas-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Proteinurie
In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Im Falle eines nephrotischen Syndroms sollte Oyavas endgültig abgesetzt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen
Es besteht ein Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock) und infusionsbedingten Reaktionen. In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von Oyavas eng zu monitorieren.
Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Infusion dauerhaft abzusetzen und es sind geeignete medizinische Therapien anzuwenden.
Wenn infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen (Grad ≥3) ist Oyavas dauerhaft abzusetzen. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor. Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Oyavas behandelt werden könnten.
Immunogenität
Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Bevacizumab untersucht. Bei 14 von 2'233 Patienten, wurden Antikörper gegen Bevacizumab nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.
Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Oyavas ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Bevacizumab entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex-vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.
Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Oyavas zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.
Kiefernekrose
Bei Krebspatienten unter Bevacizumab-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt.
Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Oyavas und intravenösen Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.
Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar.
Vor Beginn einer Behandlung mit Oyavas sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsorgemassnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.
Intravitreale Anwendung
Oyavas ist nicht für die intravitreale Anwendung geeignet.
Augenerkrankungen
Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Bevacizumab wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser unerwünschten Ereignisse führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschliesslich dauerhafter Erblindung.
Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung
Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration des zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische unerwünschte Ereignisse einschliesslich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse berichtet. Es besteht das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.
Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Oyavas kann die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit Oyavas bei Frauen im gebärfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Oyavas sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».