Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb und III und in der Post-Marketing-Phase festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen

* Post-Marketing-Erfahrung
** Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-enthaltenden Regime berichtet.
Der Beitrag von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.
Das Sicherheitsprofil war über die Gruppen der Therapie-naiven, der vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten und der Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 hinweg ähnlich.
Laborwert-Veränderungen
In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
Anstiege des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurden im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).
Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Tivicay- Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
Koinfektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus
In die Phase-III-Studien konnten auch Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von abnormalen AST- und ALT-Werten höher war. Erhöhte, auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeutende Leberfunktionswerte wurden bei manchen Teilnehmern mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Tivicay-Behandlung beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zur Behandlung mit dem 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg einmal täglich von Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine Daten vor.
Pädiatrische Patienten
In den laufenden Studien P1093 (ING112578) und ODYSSEY (201296) bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von mindestens 4 Wochen bis weniger als 18 Jahren, mit einem Gewicht von mindestens 3 kg) erhielten 258 Teilnehmer mindestens eine Dosis Dolutegravir. Bis Woche 24 wurden bei mindestens 2 Teilnehmern arzneimittelbedingte Ereignisse berichtet, die für Erwachsene nicht aufgeführt sind, darunter
·eine Abnahme der Neutrophilenzahl (n=9),
·eine Abnahme des Hämoglobins (n=6),
·eine Abnahme des Blutbikarbonats (n=4),
·eine Proteinurie (n=3),
·eine Abnahme des Natriums im Blut (n=3) und
·ein Anstieg des alkalischen Phosphats im Blut (n=2).
Bei all diesen Ereignissen handelte es sich um nicht schwerwiegende UAWs der Grade 1 oder 2. Mit Ausnahme des entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms wurden bis zur 24. Woche keine weiteren arzneimittelbedingten UAWs der Grade 3 oder 4 gemeldet.
Von den Teilnehmern, die mindestens eine Dosis Dolutegravir erhielten, erhielten insgesamt 172 Teilnehmer die empfohlenen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten (123 für ≥24 Wochen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.