Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Selpercatinib wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren unter Anwendung von 160 mg zweimal täglich beurteilt, sofern nicht anders angegeben. Im Steady-state stiegen AUC und Cmax von Selpercatinib in einem Dosierungsbereich von 20 mg einmal täglich bis 240 mg zweimal täglich dosisproportional.
Das Steady-state wurde nach etwa 7 Tagen erreicht und die mediane Akkumulationsrate nach Anwendung von 160 mg zweimal täglich betrug 3.4. Die mittlere Cmax im Steady-state von Selpercatinib [Variationskoeffizient (CV%)] betrug 2.980 (53%) ng/ml und die AUC0 24h betrug 51.600 (58%) ng*h/ml.
Absorption
Nach einer oralen Dosis von 160 mg wurde Retsevmo rasch absorbiert mit einer Tmax von etwa 2 Stunden. Die geometrische mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit betrug 73% (Bereich: 60-82%).
Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zur AUC und Cmax von Selpercatinib im nüchternen Zustand war nach oraler Anwendung einer einzelnen Dosis von 160 mg bei gesunden Probanden zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die AUC von Selpercatinib um 9% erhöht und die Cmax um 14% verringert
Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen. Daher kann Selpercatinib mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Das mittlere (CV%) Verteilungsvolumen (Vss/F) von Selpercatinib nach oraler Anwendung von Selpercatinib bei erwachsenen Patienten beträgt 191 (69%) l. Selpercatinib wird in vitro zu 96% an menschliche Plasmaproteine gebunden, wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration ist. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0.7.
Metabolismus
Selpercatinib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Anwendung einer einzelnen [14C]-radiomarkierten 160-mg-Dosis Selpercatinib bei gesunden Probanden bildete unverändertes Selpercatinib 86% der gemessenen radioaktiven Komponenten im Plasma.
Elimination
Nach oraler Anwendung von Selpercatinib bei erwachsenen Patienten beträgt die mittlere (CV%) Clearance (CL/F) von Selpercatinib 6.0 (49%) l/h, und die Halbwertszeit beträgt 22 Stunden. Nach oraler Anwendung einer einzelnen [14C]-radiomarkierten 160-mg-Dosis Selpercatinib bei gesunden Probanden wurden 69% (14% unverändert) der verabreichten Radioaktivität in der Faeces und 24% (11.5% unverändert) im Urin gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Alter (Bereich: 15 Jahre bis 90 Jahre) und Geschlecht hatten keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Retsevmo.
Leberfunktionsstörungen
Die AUC0-INF von Selpercatinib stieg um 7%, 32% und 77% bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin weniger als oder gleich ULN mit AST grösser als ULN oder Gesamtbilirubin grösser als 1 bis 1.5x ULN bei jeglicher AST), moderater (Gesamtbilirubin grösser als 1.5 bis 3x ULN bei jeglicher AST), und schwerer (Gesamtbilirubin grösser als 3 bis 10x ULN bei jeglicher AST) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
Die klinischen Daten zur Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Daher werden für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinisch-pharmakologischen Studie blieb die Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis Selpercatinib 160 mg bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End stage renal disease) und Dialyse wurden nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Auf Grundlage begrenzter pharmakokinetischer Daten waren Cmax und AUC bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren und Erwachsenen ähnlich.