Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde im Rahmen einer Populationsanalyse von 75 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren beurteilt, die über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren in zweiwöchigen Intervallen zwischen 5 und 20 mg/kg Avalglucosidase alfa erhielten.
Absorption
Bei den Patienten mit LOPD betrugen bei einer vierstündigen intravenösen Infusion von 20 mg/kg, die in zweiwöchigen Intervallen verabreicht wurde, die mittlere Cmax 273 µg/ml (24 %) und die mittlere AUC2W 1 220 µg.h/ml (29 %).
Distribution
Bei Patienten mit LOPD betrug das vom pharmakokinetischen Modell prognostizierte Distributionsvolumen von Avalglucosidase alfa im Zentralkompartiment in der Standardpopulation 3,4 l.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Bei Patienten mit LOPD betrug die mit dem pharmakokinetischen Modell prognostizierte lineare Clearance in der Standardpopulation 0,87 l/h. Im Anschluss an die Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 1,55 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa stieg bei LOPD-Patienten proportional zur verabreichten Dosis zwischen 5 und 20 mg/kg an. Nach Verabreichung der Dosis alle zwei Wochen wurde keine Akkumulation beobachtet.
Immunogenität
In Studie 1, EFC14028/COMET, entwickelten 96,1 % (49 von 51 Patienten), die Nexviadyme erhielten, Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA) während der primären Behandlungsphase bis Woche 49. Angesichts der Tatsache, dass nur 2 Patienten keine ADA entwickelten, wurde die Auswirkung auf die Pharmakokinetik beurteilt, indem die Patienten, die von ADA betroffen waren, in 3 Peak-Titer-Gruppen eingeteilt wurden: ≤800, 1 600 - 6 400 und ≥12 800. Fünf Patienten wiesen im Vergleich zum Studienbeginn in der Woche 49 eine Veränderung der Fläche unter der Kurve (AUC) von 50 % oder mehr auf, wobei sich jedoch kein eindeutiger Trend bezüglich der Titer abzeichnete. Der Vergleich der Fläche unter der Kurve (AUC) am ersten und zweiten Tag und in Woche 49 zwischen den Probanden ging in die Richtung der Gesamtanalyse der prozentualen Veränderung der Fläche unter der Kurve und der ADA-Positivität, die anhand der ADA-Titer kategorisiert wurde. Die in-vitro-Beurteilung von neutralisierenden Antikörpern, die die Enzymaktivität oder die Zellaufnahme hemmten, hat keinen klaren Zusammenhang zwischen der Testpositivität und der AUC aufgezeigt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationspharmakokinetische Analysen bei LOPD-Patienten haben aufgezeigt, dass Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avalglucosidase alfa hatten.
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avalglucosidase alfa wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde keine formelle Studie durchgeführt. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 75 LOPD-Patienten, die 20 mg/kg erhielten, darunter 6 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate: 60 bis 89 ml/min bei der ersten Studienvisite), wurden keine Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa beobachtet.