Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, die Endpunkte zur Sicherheitspharmakologie beinhalteten, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den meisten Studien an Mäusen wurde vorab Diphenhydramin (DPH) verabreicht, um einer Überempfindlichkeitsreaktion vorzubeugen oder sie abzumildern. Bei den anderen Spezies war DPH nicht erforderlich. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität durchgeführt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Wiederholte Dosen von Avalglucosidase alfa bei Mäusen führten zu quantifizierbaren Antikörpern gegen den Wirkstoff und Anzeichen, die mit einer Überempfindlichkeit vereinbar waren. Die chronische Toxizität von Avalglucosidase alfa wurde daher lediglich bei Affen über 26 Wochen untersucht. Bei Affen stellte die verabreichte Dosis von 200 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen intravenös die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Wirkungen (NOAEL) dar.
Das Expositionsverhältnis (Fläche unter der Kurve [AUC] Exposition gegenüber NOAEL 200 mg/kg einmal in zwei Wochen bei Affen/Exposition gegenüber 20 mg/kg einmal in zwei Wochen bei erwachsenen LOPD-Patienten) beträgt das 23-Fache.
Reproduktionstoxizität
Avalglucosidase alfa führte in einer kombinierten Studie zur Fertilität an männlichen und weiblichen Mäusen in Dosen von bis zu 50 mg/kg i. v. alle zwei Tage (9,4-mal die AUC beim Menschen im Steady State bei empfohlener Dosis von 20 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit LOPD) zu keinen schädlichen Wirkungen.
In einer embryofetalen Toxizitätsstudie an Mäusen verursachte die Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 15 in einer Höchstdosis von 50 mg/kg/Tag (das 17-Fache der Steady-State-AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen für LOPD-Patienten) zu maternalen Toxizität im Zusammenhang mit einer immunologischen Reaktion (einschliesslich einer anaphylaktischen Reaktion). Diese Dosis hatte auch einen höheren Postimplantationsverlust und eine durchschnittliche Anzahl von Spätresorptionen zur Folge.
Avalglucosidase alfa ist bei Mäusen nicht plazentagängig, was darauf hindeutet, dass die unter 50 mg/kg/Tag aufgetretenen embryofetalen Wirkungen auf maternale Toxizität auf die immunologischen Reaktionen zurückzuführen waren. Es wurden weder Missbildungen noch Entwicklungsvariationen beobachtet. Die entwicklungsbezogene NOAEL bei Mäusen betrug 20 mg/kg/Tag (das 4,8-Fache der Steady-state-AUC beim Menschen bei der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 20 mg/kg für LOPD-Patienten).
In der Studie zur embryofetalen Toxizität bei Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 19 bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (das 91-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu keinen unerwünschten Wirkungen.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Mäusen nach Verabreichung von Avalglucosidase alfa alle zwei Tage vom Gestationstag 6 bis 20 Tage nach der Geburt wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Der NOAEL für die Reproduktion bei den Muttertieren sowie für die Lebensfähigkeit und das Wachstum der Nachkommenschaft betrug 50 mg/kg/Dosis, die intravenös verabreicht wurde.
Toxizitätsprüfungen bei juvenilen Tieren
Bei juvenilen Mäusen hatte die Gabe von Avalglucosidase alfa (bis zu 100 mg/kg alle zwei Wochen intravenös) vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 77 oder 91 keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung. Die Mortalität und die mit der immunologischen Reaktion verbundenen klinischen Anzeichen traten bei allen Dosisstufen auf. Das Expositionsverhältnis (AUC) der Tiere bei einer Dosis von 100 mg/kg alle zwei Wochen war 2,1- bis 3,7-mal höher als die Exposition bei einer Dosis von 40 mg/kg alle zwei Wochen, die bei Patienten mit Morbus Pompe mit Manifestation im Kindesalter (IOPD) angewendet wurde. Da die Behandlung am PND 21 aufgenommen wurde, konnte die Studie das Risiko für Patienten im Alter unter 2 Jahren nicht beurteilen.