Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die gepoolte Sicherheitsanalyse aus 4 klinischen Studien (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO sowie LTS13769/NEO-EXT) umfasste insgesamt 142 mit Nexviadyme behandelte Patienten (118 erwachsene und 24 pädiatrische Patienten (ein pädiatrischer Patient wurde direkt in die unverblindete Verlängerungsphase der COMET-Studie aufgenommen)). Unter Nexviadyme wurden die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Atemstörung und Schüttelfrost bei 1,4 % der Patienten, und bei jeweils 0,7 % der Patienten traten Kopfschmerzen, Dyspnoe, Hypoxie, Zungenödem, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria, Hautverfärbung, Brustkorbbeschwerden, Pyrexie erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz und erniedrigte Sauerstoffsättigung auf. Insgesamt haben 4 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Nexviadyme behandelt wurden, die Therapie endgültig abgebrochen, davon 3 Patienten aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 5 %) waren Pruritus (13,4 %), Übelkeit (12 %), Kopfschmerzen (10,6 %), Ausschlag (10,6 %), Urtikaria (8,5 %), Schüttelfrost (7,7 %), Fatigue (7,7 %) und Erythem (5,6 %).
In einer gepoolten Sicherheitsanalyse wurden IARs bei 56/142 (39,4 %) Patienten, die in klinischen Studien mit Avalglucosidase alfa behandelt wurden, berichtet. Schwere IARs wurden bei 6/142 (4,2 %) der Patienten berichtet, darunter Symptome wie Atemstörung, Hypoxie, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, Zungenödem, Dysphagie, Übelkeit, Erythem, Urtikaria und erhöhter oder erniedrigter Blutdruck. Bei mehr als 1 Patienten berichtete IARs waren Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe, Husten, erniedrigte Sauerstoffsättigung, Rachenreizung, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, geschwollene Lippe, geschwollene Zunge, Erythem, Palmarerythem, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Hautplaque, okuläre Hyperämie, Augenlidödem, Gesichtsödem, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Tremor, Brennen, Schmerzen (inkl. Schmerzen in den Extremitäten, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Oropharynx und Flankenschmerz), Somnolenz, Trägheit, Fatigue, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Flush, Wärme- oder Kältegefühl, Zyanose und Blässe. Die Mehrheit der IARs war von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
Die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 2 Patienten (≥1 %), die im Rahmen der in die gepoolte Analyse eingeschlossenen klinischen Studien Nexviadyme erhielten, berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Da die Patientenzahl (N = 142) gering ist, wird eine bei 2 Patienten gemeldete unerwünschte Wirkung als häufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt.

Die Tabelle beinhaltet behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, bei denen aufgrund der Alglucosidase-alfa-Fachinformation ein biologisch plausibler Zusammenhang mit Avalglucosidase alfa möglich erscheint.
Studie EFC14028/COMET
In der Studie EFC14028/COMET wurden 100 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren, die noch nie eine ERT erhalten hatten, entweder mit 20 mg/kg Nexviadyme (N=51) oder mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa (N=49) behandelt. Während der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase von 49 Wochen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme und bei 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet. 8,2 % der Patienten, die in der Studie mit Alglucosidase alfa behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft ab. In der Nexviadyme-Gruppe wurde die Behandlung bei keinem Patienten dauerhaft abgebrochen. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (> 5 %) bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Fatigue.
Von den 95 Patienten, die an der unverblindeten Verlängerungsphase von EFC14028/COMET teilnahmen, setzten 51 Patienten die Behandlung mit Nexviadyme fort und 44 Patienten wechselten von Alglucosidase alfa zu Nexviadyme. Während der unverblindeten Verlängerungsphase wurden bei 3 (5,8 %) Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, und bei 3 (6,8 %) Patienten, die zu Nexviadyme wechselten, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (> 5 %) bei Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, waren Übelkeit, Schüttelfrost, Erythem, Pruritus und Urtikaria. Die von Patienten, die auf Nexviadyme umgestellt wurden, am häufigsten (> 5 %) berichteten unerwünschten Wirkungen waren Pruritus, Ausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schüttelfrost, Fatigue und Urtikaria.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie)
In einer gepoolten Sicherheitsanalyse zeigten 86/142 Patienten (60,6 %) Überempfindlichkeitsreaktionen. Darunter waren 7/142 Patienten (4,9 %), die von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten, und 4/142 Patienten (2,8 %), die eine Anaphylaxie erlitten. Einige der Überempfindlichkeitsreaktionen waren IgE-vermittelt. Die Symptome einer Anaphylaxie umfassten Zungenödem, Hypotonie, Hypoxie, Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, generalisiertes Erröten, Wärmegefühl, Husten, Schwindelgefühl, Dysarthrie, Engegefühl im Hals, Dysphagie, Übelkeit, Palmarerythem, Schwellung der Unterlippe, anomale Atemgeräusche, Rötung der Füsse, geschwollene Zunge, Juckreiz an Handflächen und Füssen sowie erniedrigte Sauerstoffsättigung. Die Symptome schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten Zungenödem, respiratorische Insuffizienz, Atemstörung, generalisiertes Ödem, Erythem, Urtikaria und Ausschlag. .
Infusionsassoziierte Reaktionen (IARs)
In einer gepoolten Sicherheitsanalyse wurden bei 56/142 (39,4 %) der in den klinischen Studien mit Nexviadyme behandelten Patienten IARs berichtet. In den klinischen Studien berichteten 6 /142 Patienten (4,2 %) über schwere IARs, einschliesslich Symptome wie Atemstörung, Hypoxie, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, Zungenödem, Dysphagie, Übelkeit, Erythem, Urtikaria und erhöhter oder erniedrigter Blutdruck.
Die bei mehr als einem Patienten berichteten IARs umfassten Symptome wie Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe, Husten, erniedrigte Sauerstoffsättigung, Rachenreizung, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, geschwollene Lippe, geschwollene Zunge, Erythem, Palmarerythem, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Hautplaque, okuläre Hyperämie, Augenlidödem, Gesichtsödem, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Tremor, Brennen, Schmerzen (inkl. Schmerzen in den Extremitäten, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Oropharynx und Flankenschmerz), Somnolenz, Trägheit, Fatigue, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Flush, Wärme- oder Kältegefühl, Zyanose und Blässe. Die meisten IARs traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe von Nexviadyme auf und waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
Studie EFC14028/COMET
Während der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase von 49 Wochen berichteten in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe weniger LOPD-Patienten über mindestens eine IAR (13/51 [25,5 %]) als in der Alglucosidase-alfa-Gruppe (16/49 [32,7 %]). Bei Patienten in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe wurden keine schwerwiegenden IARs berichtet, während 2 Patienten in der Alglucosidase-alfa-Gruppe darüber berichteten. Die häufigsten berichteten, während der Infusionstherapie auftretenden IARs (> 2 Patienten) in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe waren Pruritus (7,8 %) und Urtikaria (5,9 %), während es in der Alglucosidase-alfa-Gruppe Übelkeit (8,2 %), Pruritus (8,2 %) und Flush (6,1 %) waren.
Während der unverblindeten Verlängerungsphase wurden bei 12 (23,5 %) Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, IARs berichtet. IARs, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Übelkeit, Schüttelfrost, Erythem, Pruritus, Pyrexie, Urtikaria, Ausschlag und okuläre Hyperämie. Bei 22 (50 %) Patienten, die auf Nexviadyme umgestellt wurden, wurden IARs berichtet. IARs, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Pruritus, Kopfschmerzen, Ausschlag, Übelkeit, Schüttelfrost, Fatigue, Urtikaria, Atemstörung, Kältegefühl, Brustkorbbeschwerden, Erythem, erythematöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Hautplaque, Brennen, geschwollene Lippe und geschwollene Zunge. Die Zahl der IARs nahm in beiden Gruppen im Laufe der Zeit ab.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die Anzahl der positiven Ergebnisse, die bei einem Test auf Antikörper (insbesondere neutralisierender Antikörper) beobachtet wird, von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Testmethodik, die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nexviadyme in den nachfolgend beschriebenen Studien sowie die Inzidenz von Antikörpern aus anderen Studien oder gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Die Inzidenz der ADA-Antwort auf Avalglucosidase alfa bei mit Nexviadyme behandelten Patienten mit Morbus Pompe ist in Tabelle 3 dargestellt. Die mediane Zeit bis zur Serokonversion betrug 8,3 Wochen.
Bei therapienaiven Erwachsenen wurde das Auftreten von IARs sowohl bei ADA-positiven als auch bei ADA-negativen Patienten beobachtet. Bei höheren ADA-IgG-Titern wurde eine erhöhte Inzidenz der IARs und der Überempfindlichkeit beobachtet. Bei Erwachsenen, die zuvor eine ERT erhalten hatten, waren IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger, sofern sie im Verlauf der Behandlung ADA entwickelten, als bei denjenigen, bei denen keine ADA auftraten. Bei einem therapienaiven Patienten und zwei mit ERT vorbehandelten Patienten trat eine Anaphylaxie auf. IARs traten bei pädiatrischen Patienten mit positivem Antikörperstatus gegen Avalglucosidase alfa ähnlich häufig auf wie bei solchen mit negativem Antikörperstatus. Bei einem mit einer ERT vorbehandelten pädiatrischen Patienten trat ebenfalls eine Anaphylaxie auf.
In der klinischen Studie EFC14028/COMET entwickelten 81 von 96 Patienten (84,4 %) ADA. Die Mehrheit der Patienten hatte ADA-Titer im niedrigen bis mittleren Bereich, wobei 7 Patienten hohe und anhaltende Antikörpertiter (High Sustained Antibody Titers, HSAT) gegen Nexviadyme aufwiesen. Die Auswertung der ADA-Kreuzreaktivität in Woche 49 zeigte, dass 3 Patienten (5,9 %) Antikörper bildeten, die mit Alglucosidase alfa und Nexviadyme kreuzreaktiv sind. Bei den Patienten mit hohen Titern wurden unterschiedliche Auswirkungen auf PK, PD und Wirksamkeitsmessungen beobachtet, jedoch gab es bei den meisten Patienten keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit.
Tabelle 3 - Inzidenz von ADA, die bei Patienten mit Morbus Pompe unter der Behandlung aufgetreten sind

a Umfasst zwei pädiatrische Patienten
b Patienten, die mit Alglucosidase alfa vorbehandelt wurden, erhielten diese Therapie vor oder während der klinischen Studie über einen Zeitraum von 0,9 - 9,9 Jahren, bevor sie mit Nexviadyme behandelt wurden.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern und Jugendlichen (19 Kinder und Jugendliche mit IOPD zwischen 1-12 Jahren [mittleres Alter: 6,8] und zwei pädiatrische Patienten [9 und 16 Jahre alt] mit LOPD) waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.