Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XL06.
Wirkungsmechanismus
TECARTUS, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.
Pharmakodynamik
Sowohl in ZUMA-2 als auch in ZUMA-3 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der TECARTUS-Infusion über einen 4wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, Interferon-gamma (IFNγ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Tage nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von TECARTUS kann es nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum zu einer B-Zell-Aplasie kommen. Von 25 Patienten mit MCL, welche beurteilbare Proben bei Baseline bei der 24-Monats Folgeanalyse hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 80% nachweisbare B-Zellen, während bei 20% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 39,1% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 15% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 41,7% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 53,3% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.
Von 49 Patienten mit ALL, bei denen beurteilbare Proben bei Baseline vorlagen und die ein anhaltendes Ansprechen zeigten, hatten 96% nachweisbare B-Zellen, während bei 4% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 25% der beurteilbaren Patienten, bei denen an Tag 28 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62,5% konnten B-Zellen im Monat 3, bei 93% im Monat 6, bei 100% im Monat 12 und bei 80% im Monat 15 nachgewiesen werden. Im Monat 18 hatten 100% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen.
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres MCL: ZUMA-2
Die Wirksamkeit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. In ZUMA-2 wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 dieser Patienten (modified intent to treat, mITT Analyse Set) wurden mit TECARTUS behandelt. Drei Patienten erhielten kein TECARTUS, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit TECARTUS behandelt. Das vollständige Analyseset (Full Analysis Set, FAS) wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2

Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; IHC: Immunohistochemie; Max: Maximum; MCL: Mantelzell-Lymphom; Min: Minimum.
TECARTUS wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit TECARTUS. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären Endpunkte beinhalteten die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse.
Für die primäre Analyse wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit TECARTUS behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der TECARTUS-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).
Bei einer aktualisierten deskriptiven Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,21 bis 49,6 Monate) lag bei den 68 Patienten (mITT), die eine einzige Infusion von TECARTUS erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Die mediane DOR betrug 24,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten (95% KI: 22,6 bis 35,9 Monate), und das mediane OS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,2 bis 49,6 Monate) nicht erreicht.
Bei der aktualisierten 24-Monats-Folgeanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 35,6 Monate (Spanne: 25,9 bis 56,3 Monate)) zur Wirksamkeit lag, bei den 68 Patienten (mITT), die TECARTUS erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Beim FAS betrug die ORR 84% mit einer CR-Rate von 62%. Die 24-Monats-Analyse zeigte, dass für die 46 Patienten, die ein CR erreichten, die mediane Kaplan-Meier (KM) DOR bei 46,7 Monaten lag (95% KI: 24,8 Monate, n.a). Unter allen Respondern mit erstem objektiven Ansprechen (CR oder PR) ergab die 24-Monats Folgeanalyse eine mediane KM DOR (gemessen vom Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes) von 28,2 Monaten (95% KI: 13,5 bis 47,1 Monate). Die KM-Schätzer des Anteils von allen Respondern, deren Ansprechen im Monat 12, Monat 18 und Monat 24 ab dem ersten Ansprechen noch anhielt, betrug 64,6%, 57,6% bzw. 57,6%.
Die FAS-Ergebnisse sowohl aus der Ad-hoc-Analyse als auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2

Datenstichtag der Ad-hoc-Analyse (18-Monats-Folgeanalyse nach erster Reaktion) = 31Dez2020, Datenstichtag der 24-Monats-Folgeanalyse = 24Jul2021
KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; FAS: Vollständiges Analyseset; n.a.: nicht abschätzbar; NR: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; PR: partielle Remission.
a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten TECARTUS.
b. Bei allen ansprechenden Patienten. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zu Zeitpunkt der Progression oder des Todes gemessen.
c. Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin.
d. Bei Data-Cutoff. Prozentuale Angaben wurden anhand der Gesamtanzahl von Patienten im Analyseset als Nenner berechnet.
e. Die tatsächliche Nachbeobachtunszeit nach der TECARTUS-Infusion wird berechnet als die Zeit ab der ersten Dosis TECARTUS bis zum Datum des Todes bzw. dem letzten bekannten Datum, an dem der Patient noch lebte (Sterbedatum oder letztes bekanntes Datum, an dem der Patient noch lebte – TECARTUS-Behandlunsdatum +1)/(365, 25/12).
Bei einer aktualisierten 36-Monats Folgeanalyse betrug das mediane Gesamtüberleben der mITT Population 46,4 Monate (95% KI: 24,9 bis 58,7 Monate) und im FAS 44,2 Monate (95% KI: 24,6 bis 50,2 Monate).
Rezidivierte oder refraktäre B-Vorläuferzell-ALL: ZUMA-3
In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mir r/r B-Vorläuferzell-ALL untersucht. Rezidiviert oder refraktär war definiert als eines der Folgenden: primär refraktär; erstes Rezidiv nach einer Remission, die ≤12 Monate dauerte; rezidiviert oder refraktär nach Zweitlinien- oder höherer Therapie; rezidiviert oder refraktär nach allogener Stammzelltransplantation (Allo-SZT) (vorausgesetzt, die Transplantation erfolgte ≥100 Tage vor der Aufnahme in die Studie und ≤4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden keine Immunsuppressiva angewendet/eingenommen). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, aktiver Graft-vs-Host-Reaktion und beliebigen ZNS-Erkrankungen in der Anamnese. Patienten mit ZNS-2-Erkrankung ohne klinisch erkennbaren neurologischen Veränderungen wurden aufgenommen. In Phase 2 von ZUMA-3 wurden insgesamt 71 Patienten aufgenommen (d.h. leukapherisiert), und 55 Patienten wurden mit TECARTUS behandelt. Sechs Patienten erhielten TECARTUS aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht. Acht andere Patienten wurden nicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen nach der Leukapherese. Zwei Patienten, die der Leukapherese unterzogen wurden und eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhielten, wurden nicht mit TECARTUS behandelt; bei einem Patienten traten Bakteriämie und neutropenisches Fieber auf, und der andere Patient erfüllte nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion die Eignungskriterien nicht. Von den 55 mit TECARTUS behandelten Patienten, haben 45 Patienten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten. Das FAS umfasste alle Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, und das modifizierte Intent-to-treat (mITT)-Analyseset umfasste alle Patienten, die in Phase 2 leukapherisiert und mit TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien behandelt wurden. Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt. Eine Zusammenfassung der Patientenmerkmale bei Baseline ist in Tabelle 5 enthalten.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale von ZUMA-3

Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; max: Maximum; min: Minimum
# Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt.
Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde den Patienten TECARTUS als intravenöse Einzelinfusion mit einer Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Höchstdosis: 1 × 108 Zellen) verabreicht. Das Schema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 900 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten am 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion und Fludarabin 25 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten am 4., 3. und 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion. Von den 45 behandelten Patienten, die TECARUTS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten haben, erhielten 41 zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion eine Bridging-Therapie, um die Krankheitslast zur kontrollieren.
Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 16 Tage (Spanne: 11 bis 42 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 29 Tage (Spanne: 20 bis 60 Tage). Die mediane Dosis betrug 1,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
Der primäre Endpunkt war die Rate der allgemeinen vollständigen Remission (Overall Complete Remission, OCR) (vollständige Remission [CR] + vollständige Remission und unvollständige hämatologische Erholung [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) bei mit TECARTUS behandelten Patienten, ermittelt anhand einer unabhängigen Prüfung. Bei den 45 behandelten Patienten (mITT), die TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhielten, betrug die OCR-Rate 66,7%, mit einer CR-Rate von 51,1% (Tabelle 6), was signifikant höher war als die vorab festgelegte Kontrollrate von 40%. Bei den 30 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, betrug die mediane Dauer bis zum Ansprechen 1,1 Monate (Spanne: 0,85 bis 2,99 Monate). Unter allen beurteilbaren Subgruppen standen die OCR-Raten im Allgemeinen mit der für alle Patienten beobachteten OCR-Rate im Einklang, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Blinatomumab (63%; 95% KI: 41,0; 81,0), Inotuzumab (67%; 95% KI: 35,0; 90,0); Allo-SZT (68%; 95% KI: 45,0; 86,0) behandelt wurden, Patienten, die Ph+ waren (77%; 95% KI: 46,0; 95,0), Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung (71%; 95% KI: 42,0; 92,0) und Patienten, die ein erstes Rezidiv mit einer ersten Remission ≤12 Monate hatten (64%; 95% KI: 31,0; 89,0).
Alle behandelten Patienten hatten eine potentielle Nachbeobachtungszeit von ≥30 Monaten, mit einer tatsächlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten (95% KI: 7,5; 34,7 Monate) und einer medianen Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das OS von 35,5 Monaten (95% KI: 31,0; 36,5).
Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-3

KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; n.a.: nicht abschätzbar; OS: Gesamtüberleben; «+» bedeuted Zensierung
a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 45 Patienten erhielten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien.
b. Die Dauer der Remission wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten; daher waren die Ergebnisse der Analyse im FAS und in der mITT-Population identisch.
# Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt.
SCHOLAR-3
Es wurde eine retrospektive abgeglichene Kohorten-Studie mit erwachsenen Patienten mit r/r B-ALL mit Stichproben aus historischen klinischen Studien durchgeführt, um eine Bestätigung der vorab festgelegten Kontroll-Ansprechrate von 40% und historischen Kontext für die Interpretation der Ergebnisse von ZUMA-3 zu liefern. Die Analyse umfasste Patienten mit r/r B-ALL, die mit den in ZUMA-3 aufgenommenen Patienten abgeglichen wurden. Es wurden das Ansprechen und das Überleben nach der Behandlung gemäss der verfügbaren Standardbehandlung untersucht. Die OCR-Rate betrug 35% [95% KI (15,4; 59,2)] bei Patienten, die zuvor nicht mit Blinatomumab oder Inotuzumab behandelten wurden, verglichen mit 85% [95% KI (62,1; 96,8)] bei den abgeglichenen ZUMA-3-Patienten. Das mediane OS bei mit der Standardbehandlung behandelten Patienten betrug für die Gesamtpopulation 5,49 Monate [95% KI (3,32; 9,23)]. Der Vergleich des OS zwischen den abgeglichenen Patienten aus ZUMA-3 und historischen Kontrollpatienten zeigte einen statistisch signifikanten Nutzen für die in ZUMA-3 behandelten Patienten (mOS 25,43 Monate vs. 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).