Pharmakokinetik

Absorption
Mantelzell-Lymphom
Nach der TECARTUS Infusion von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-2 zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
Bei Patienten mit MCL stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR).
Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μL (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μL; n=62), und 0,39 Zellen/μL (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μL, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μL•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μL•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μL•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μL•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane Tmax betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.
Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten (n=38), hatten um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
Akute lymphoblastische Leukämie
Nach der Infusion einer TECARTUS-Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-3 (Phase 2) zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen wurden im Median innerhalb der ersten 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion erreicht.
Unter Patienten mit ALL betrugen die medianen Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Zeitverlauf nach dem besten Gesamtansprechen gemäss unabhängiger Prüfung 38,35 Zellen/µL (Spanne: 1,31 bis 1533,40 Zellen/µL; n=36) bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, und 0,49 Zellen/µL (Spanne: 0,00 bis 183,50 Zellen/µl; n=14) bei Patienten ohne allgemeine vollständige Remission. Die mediane AUCTag 0-28 bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, betrug 424,03 Zellen/µL•Tage (Spanne: 14,12 bis 19390,42 Zellen/µL•Tage; n=36) vs. 4,12 Zellen/µl•Tage bei Patienten ohne vollständige Remission (Spanne: 0,00 bis 642,25 Zellen/µL•Tage; n=14).
Distribution
Es liegen keine Daten vor.
Metabolismus
Es liegen keine Daten vor.
Elimination
TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL). In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 34,8 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=8) und 17,4 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=47). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 425,0 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 137,7 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
Bei MCL- und ALL-Patienten hatte das Geschlecht keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die Cmax von TECARTUS.
Leberfunktionsstörungen
Untersuchungen zu TECARTUS bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Untersuchungen zu TECARTUS bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.