Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Mantelzell-Lymphom
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 56% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Infektionen (28%), Enzephalopathie (26%) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (15%).
Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (91%), Infektionen (55%) und Enzephalopathie (51%).
Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 67% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (34%) und Enzephalopathie (24%).
Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99%), Leukopenie (98%), Lymphopenie (96%), Thrombozytopenie (65%) und Anämie (56%).
Akute lymphoblastische Leukämie
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-3, einer Phase-1/2-Studie, in der insgesamt 100 Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-ALL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (0,5 × 106, 1 × 106 oder 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (91%), Enzephalopathie (57%) und Infektionen (41%).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem CRS (25%), Infektionen (22%) und Enzephalopathie (21%).
Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 76% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (27%), CRS (25%) und Enzephalopathie (22%).
Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (34%), bakterielle Infektionen (16%), Pilzinfektionen (10%), Virusinfektionen (10%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Leukopeniea (99%), Neutropeniea (98%), Lymphopeniea (97%), Thrombozytopeniea (79%), Anämiea (69%), Febrile Neutropeniea (12%).
Häufig: Koagulopathie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndromb (91%), Hypogammaglobulinämie (12%).
Häufig: Überempfindlichkeit, hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Hypophosphatämiea (41%), verminderter Appetit (23%), Hypomagnesiämie (20%), Hyperglykämiea (17%).
Häufig: Hypoalbuminämiea, Dehydratation.
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig: Delirium (19%), Angst (15%), Schlaflosigkeit (15%).
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Enzephalopathie (54%), Tremor (32%), Kopfschmerzen (27%), Aphasie (21%), Schwindelgefühl (14%), Neuropathie (10%).
Häufig: Krampfanfälle, Ataxie, erhöhter interkranieller Druck.
Gelegentlich: Status epilepticus.
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: Tachykardie (19%), Bradykardie (12%).
Häufig: Nicht-ventrikuläre Arrhythmien.
Gefässerkrankungen:
Sehr häufig: Hypotonie (21%), Hypertonie (15%), Blutung (12%).
Häufig: Thrombose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten (25%), Dyspnoe (15%), Pleuraerguss (13%), Hypoxie (11%).
Häufig: Respiratorische Insuffizienz, Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit (29%), Diarrhoe (26%), Obstipation (25%), Abdominalschmerz (25%), Erbrechen (16%), Mundschmerzen (14%).
Häufig: Mundtrockenheit, Dysphagie.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöhta (24%), Harnsäure im Blut erhöhta (23%), Hypokalzämiea* (20%), Aspartataminotransferase erhöhta (20%), Hyponatriämiea (18%), direktes Bilirubin erhöhta (14%), Hypokaliämiea (13%).
Häufig: Bilirubin erhöhta.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Sehr häufig: Ausschlag (21%), Hauterkrankung (18%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%), Motorische Funktionsstörung (29%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Sehr häufig: Niereninsuffizienz (11%)
Häufig: Urinausscheidung vermindert.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Ödem (35%), Ermüdung (34%), Fieber (29%), Schmerzen (23%), Schüttelfrost (12%).
Augenerkrankungen:
Häufig: Sehverschlechterung.
a Häufigkeit basierend auf Laborbefunden vom Grad 3 oder höher.
b Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus ZUMA-2 und ZUMA-3
Zytokin-Freisetzungssyndrom
Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 20% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage). 97% der Patienten erholten sich vom CRS.
Bei den Patienten, bei denen ein CSR auftrat, waren die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS Fieber (94%), Hypotonie (64%), Hypoxie (32%), Schüttelfrost (31%), Tachykardie (27%), Sinustachykardie (23%), Kopfschmerzen (22%), Müdigkeit (16%) und Übelkeit (13%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen Hypotonie, Fieber, Hypoxie, Tachykardie, Dyspnoe und Sinustachykardie ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Zudem gab es schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die mit ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die mit der TECARTUS-Behandlung auftreten können: hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen (einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen).
Neurologische Ereignisse und unerwünschte Wirkungen
Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 69% der Patienten auf. Bei 32% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 113 von 125 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 bis 708 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 94% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
Die häufigsten neurologischen unerwünschten Wirkungen waren Tremor (32%), Enzephalopathie (27%), Kopfschmerzen (27%), Verwirrtheitszustand (27%), Aphasie (21%), Delirium (19%), Schwindelgefühl (14%) und Agitation (11%). Bei Patienten, denen TECARTUS verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (15%), Aphasie (6%), Verwirrtheitszustand (5%) und Krampfanfall einschliesslich Status epilepticus (2%) berichtet. Schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, sind bei Patienten aufgetreten, die mit TECARTUS behandelt wurden. Bei Patienten, die mit TECARTUS und/oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt wurden, wurden auch schwerwiegende Fälle von Muskelschwäche, die auf eine Beteiligung des Rückenmarks hindeuten, einschliesslich Myelitis und Lähmungssyndromen, beobachtet. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
ICANS, einschliesslich Status epilepticus wurde im Zusammenhang mit neurologischer Toxizität beobachtet.
Zu den schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei der TECARTUS-Behandlung auftreten können, gehören zudem: depressiver Bewusstseinszustand und Unruhe.
Febrile Neutropenie und Infektionen
Febrile Neutropenie wurde bei 12% der Patienten nach Infusion von TECARTUS beobachtet. Infektionen traten bei 48% der 182 in ZUMA-2 und ZUMA-3 mit TECARTUS behandelten Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 31% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen bei jeweils 23%, 8%, 2% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Länger anhaltende Zytopenien
Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Therapie sehr häufig auf.
Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 48% der Patienten auf, darunter Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (27%) und Anämie (15%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypogammaglobulinämie
Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 12% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
Die Immunogenität von TECARTUS wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenität bei MCL-Patienten beobachtet. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten in ZUMA-2 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten in ZUMA-2 zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 16 Patienten in ZUMA-3 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Unter den Patienten mit beurteilbaren Proben für konfirmatorische Tests wurden zwei Patienten nach der Behandlung positiv auf Antikörper getestet. Einer der zwei Patienten hatte in Monat 6 ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Der zweite Patient hatte an Tag 28 und in Monat 3 der erneuten Behandlung ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von TECARTUS oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von TECARTUS bei diesen Patienten beeinflusst wurden.
Erfahrung nach der Marktzulassung
Zu den nach der Marktzulassung gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören infusionsbedingte Reaktionen (IRR).
Andere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei einer TECARTUS-Behandlung auftreten können, gehören: tiefe Venenthrombose, Embolie (einschliesslich Lungenembolie), Muskelkrämpfe, Synkopen und Gewichtsabnahme.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.