Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FG01
Bevacizumab-Teva ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Bevacizumab hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.
Pharmakodynamik
Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.
Die Verabreichung von Bevacizumab oder des murinen Antikörpers, auf dessen Grundlage es hergestellt wird, führte bei Xenotransplantat-Tumormodellen bei Nacktmäusen in humanen Tumoren zu einer extensiven Antitumoraktivität, darunter in Kolon-, Mamma-, Pankreas- und Prostatatumoren. Das Fortschreiten der Metastasierung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität vermindert.
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
Kombinationstherapien mit Bevacizumab, Erstlinientherapie (Übersicht)
Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:
·AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).
·AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).
·AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).
·NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
Kombinationstherapien mit Bevacizumab, Zweitlinientherapie (Übersicht)
Zwei Studien mit Bevacizumab wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt: Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Bevacizumab (E3200) und Zweitlinientherapie mit vorgängiger Bevacizumab-Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie (ML18147). In diesen Studien wurde Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) oder Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden Dosierungsschemata angewendet:
·E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
·ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatinoder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.
Studiendetails
AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1). Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.
Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2 (n= 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektiven Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.
Die Wirksamkeitsergebnisse für Bevacizumab in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

a 5 mg/kg alle 2 Wochen.
b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.
AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.
AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.
NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2x 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Bevacizumab doppelblind.
Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II randomisiert.
Tabelle 2: Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC)

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum anderen, dass Bevacizumab in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX-Chemotherapie einer alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.
Tabelle 3: Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population, Studie NO16966)

* Primäre Analyse wie durch das Protokoll definiert.
ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200

a 10 mg/kg alle 2 Wochen.
b Bezogen auf den Kontrollarm.
Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).
ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147
Gesamtpopulation, n= 819

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.
Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.
Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.
Die Resultate zur Wirksamkeit pro Chemotherapie waren konsistent mit den Resultaten der Gesamtpopulation.
Metastasiertes Mammakarzinom
ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.
Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m2 i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.
65% der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie (einschliesslich 19% mit Taxanen und 49% mit Anthracyclinen) erhalten. Die Patienten-Merkmale zwischen den beiden Studienarmen waren ähnlich.
Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
Tabelle 6: Studie E2100 – Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende Patientinnen

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Erstlinientherapie von Patienten mit NSCLC, bei dem es sich histologisch nicht vorwiegend um ein Plattenepithelkarzinom handelte, wurde in der Studie BO17704 in der Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie geprüft.
Studie BO17704 ist eine randomisierte Phase-III-Doppelblindstudie zum Vergleich von Bevacizumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gegen Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-plattenepithelartigem NSCLC. Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS); zu den sekundären Endpunkten der Studie zählte die Gesamtüberlebenszeit.
Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.
Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704

a Patienten mit messbarer Erkrankung vor Behandlungsbeginn.
Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom
BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (x3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705

Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht, Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p= 0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der Behandlung mit Bevacizumab.
97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa-2a + Bevacizumab-Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E. entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab und IFN alfa-2a nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Bevacizumab + IFN alfa-2a Studienarm, welche die IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6, 12 und 18 Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Bevacizumab + IFN alfa-2a behandelten Patienten.
AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.
Glioblastom (WHO Grad IV)
AVF3708g: In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, nicht-vergleichenden Studie (Studie AVF3708g) wurden die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit Glioblastom untersucht.
Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumab-Gabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle 2 Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle 2 Wochen 125 mg/m2 i.v. oder 340 mg/m2 i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g

1 ORR wurde anhand der modifizierten MacDonald Kriterien bestimmt.
* Die obere Grenze des Konfidenzintervalls konnte nicht bestimmt werden.
Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war im Bevacizumab-Arm länger als im Kombinationsarm (Bevacizumab + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.
Ovarialkarzinom
BO17707 (ICON7): in Studie BO17707 wurden 1528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.
Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen.
Arm 2: Bevacizumab (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.
Primärer Endpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).
Die Resultate der Studie sind in Tabelle 10 zusammengefasst:
Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7)

1 Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn.
2 Finale Analyse des OS (Overall Survival – Gesamtüberlebenszeit), nachdem etwa 46,7% der Patientinnen verstorben waren.
Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n= 294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.
Rezidivierendes Ovarialkarzinom
AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:
·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben. Weitere Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Beurteilung des primären Endpunktes.
Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095

** Finale Analyse der Gesamtüberlebenszeit, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.
GOG-0213: GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase III Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war. Es gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Bevacizumab und der Weiterbehandlung mit Bevacizumab als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.
Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen randomisiert:
·CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
·CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Es wurden auch die objektiven Ansprechraten (objective response rates, ORR) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.
Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213

* Intent-to-Treat-Kollektiv mit messbarer Krankheit zum Studienbeginn
Die Behandlung mit 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender Weiterbehandlung mit einer Bevacizumab-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel.
MO22224 (AURELIA)
In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.
Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:
·CT-Arm (Chemotherapie allein):
·Paclitaxel 80 mg/m2 als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
·Topotecan 4 mg/m2 als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m2 über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
·PLD 40 mg/m2 als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
·CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
·Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m2 an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.
In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.
Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA)

Bei allen in dieser Tabelle dargestellten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.
* Randomisierte Patientinnen mit messbarer Erkrankung vor Beginn der Behandlung.
** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.
Zervixkarzinom
GOG-0240: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.
Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.
Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich verabreichtem
·Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder
·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m2 i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.
Es wurden Patientinnen eingeschlossen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom, mit adenosquamösem Karzinom oder mit einem Adenokarzinom des Zervix, die nicht für eine kurative Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie in Frage kamen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n = 225) war 12.9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n = 227) 16.8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard-Ratio: 0.74 (0.58, 0.94) p = 0.0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die zusätzliche Verabreichung von Bevacizumab zur Standardtherapie zeigte bei pädiatrischen Patienten, bei zwei klinischen Phase-II-Studien, keinen klinischen Nutzen, sowohl bei pädiatrischen Patienten mit hochgradigem Gliom, als auch bei pädiatrischen Patienten mit metastasierendem Rhabdomyosarkom oder nicht-rhabdomyosarkomatösem Weichgewebesarkom.