Pharmakokinetik

Absorption
Die Plasmakonzentrationszeitprofile nach der Einnahme von Avatrombopag waren durch eine kurze Verzögerungszeit (0,5 bis 0,75 Stunden) gekennzeichnet, wobei die maximale Exposition 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme auftrat. In einer pharmakokinetischen Studie mit wiederholter Verabreichung an gesunde Freiwillige wurde der stationäre Zustand am 5. Tag der Einnahme erreicht. Offene, randomisierte klinische Studien mit repliziertem Crossover-Design wurden an gesunden Studienteilnehmern zur Bewertung der Auswirkungen von Nahrung mit hohem und niedrigem Fettgehalt auf die Bioverfügbarkeit und die pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag durchgeführt. Die Einnahme der jeweiligen Lebensmittel hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Höhe (Cmax) oder das Ausmass (AUC) der Exposition gegenüber Avatrombopag. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag mit Nahrung gab es jedoch eine signifikante Verringerung (um etwa 50 %) der interindividuellen und intraindividuellen Variabilität von AUC und Cmax (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung
Die gleichzeitige Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit führte zu keinen klinisch massgeblichen Änderungen der Geschwindigkeit oder des Ausmasses der Resorption von Avatrombopag. Die Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit verringerte jedoch sowohl die interindividuelle als auch die intraindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag um etwa 50 %. Daher wird empfohlen, Avatrombpag zusammen mit Nahrung einzunehmen (Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
In-vitro-Studien legen nahe, dass Avatrombopag stark an humane Plasmaproteine gebunden ist ( >96%). Das scheinbare Verteilungsvolumen von Avatrombopag bei Patienten mit Thrombozytopenie und chronischer Lebererkrankung, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, liegt bei etwa 180 l und das scheinbare Verteilungsvolumen bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beträgt ungefähr 235 l, was darauf hindeutet, dass Avatrombopag weiträumig verteilt wird.
Metabolismus
Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4 vermittelt. Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (Pgp)vermittelten Transport, wobei bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken Pgp-Hemmer keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind.
Elimination
Avatrombopag wird vorwiegend im Stuhl ausgeschieden. Nach der Verabreichung einer 20 mg-Einzeldosis von 14C-Avatrombopag an gesunde männliche Studienteilnehmer wurden 88 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin festgestellt. Von den 88 % des wirkstoffbezogenen Materials im Stuhl wurden 77 % als Ausgangswirkstoff (34 %) und als 4-Hydroxymetabolit (44 %) identifiziert. Im Plasma konnten keine Metabolite von Avatrombopag nachgewiesen werden.
Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (% CV) von Avatrombopag beträgt ungefähr 19 Stunden (19 %). Der Mittelwert (% CV) der Clearance von Avatrombopag wird auf 6,9 l/h (29 %) geschätzt.
Linearität/Nicht Linearität
Avatrombopag zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einzeldosen von 10 mg (dem 0,5-Fachen der niedrigsten zugelassene Dosis) bis 80 mg (dem 1,3-Fachen der höchsten empfohlenen Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter (18-86 Jahre), Körpergewicht (39-175 kg), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit [Weiss, Afroamerikaner und Ostasiaten (d.h. Japaner, Chinesen und Koreaner)] hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag.
Leberfunktionsstörungen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Avatrombopag-Plasmaexpositionen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung anhand der MELD-Scores (Model for End Stage Liver Disease) und der Child-Turcotte-Pugh-Scores bewertet. Zwischen Patienten mit Child-Turcotte-Pugh-Scores (Bereich = 5 bis 12) oder MELD-Scores (Bereich = 4 bis 23) und gesunden Studienteilnehmern wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Exposition gegenüber Avatrombopag beobachtet. Die Avatrombopag-Plasmaexposition war bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung infolge einer Virushepatitis (n = 242), einer nichtalkoholbedingten Steatohepatitis (n = 45) und einer alkoholbedingten Lebererkrankung (n = 49) in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien vergleichbar mit jener gesunder Studienteilnehmer (n = 391). Aufgrund der begrenzten verfügbaren Informationen sollte Avatrombopag bei Patienten mit Child-Pugh-Stadium C nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt.
Nierenfunktionsstörungen
Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Ausscheidung über die Nieren weder für den Ausgangsstoff Avatrombopag noch für die Ausscheidung seines Metaboliten von Bedeutung ist. Aufgrund des bekannten Stoffwechselprofils von Avatrombopag und der Tatsache, dass nur 6 % der Dosis im Urin ausgeschieden werden, wird die Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag als sehr gering angesehen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die populationspharmakokinetische Analyse von Avatrombopag bei gesunden Studienteilnehmer und Studienteilnehmer mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigte ähnliche Expositionen bei gesunden Studienteilnehmer und Studienteilnehmer mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Avatrombopag wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL<30 ml/min, Cockcroft-Gault) einschliesslich Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht.
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien an gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung oder gesunde Probanden und Patienten mit ITP, die 11 % (84/787) respektive 4% (24/577) der Studienpopulation ≥ 65 Jahre umfasste, zeigte, dass das Alter keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Avatrombopag hat (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Auswirkungen von Avatrombopag auf Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sind nicht bekannt.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus den klinischen Studien an gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigte, dass die Exposition gegenüber Avatrombopag in den verschiedenen untersuchten Ethnien (Weiss, Afroamerikaner, Ostasiaten) ähnlich waren.
Genetische Polymorphismen
Die Funktionsverlustpolymorphismen CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 führen zu einer verringerten enzymatischen Aktivität von CYP2C9. In einer gepoolten pharmakogenomischen Analyse von Avatrombopag-Studien hatten Probanden, die heterozygot für CYP2C9-Funktionsverlustpolymorphismen waren (mittlere Metabolisierer [n = 24]), eine ungefähr 1,4-fach höhere Exposition und Probanden, die homozygot für CYP2C9-Funktionsverlustpolymorphismen waren (schlechte Metabolisierer [n = 2]), hatten eine ungefähr 2-fach höhere Exposition im Vergleich zu Wildtyp-Probanden für CYP2C9 (normale Metabolisierer [n = 94]).