Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In 4-wöchigen oder längeren Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurden behandlungsbedingte Magenläsionen bei Mäusen, Ratten und Javaneraffen beobachtet. Bei diesen Arten ging Avatrombopag mit histopathologischen Veränderungen in der Fundusschleimhaut des Drüsenmagens einher, die durch eine Degeneration des Drüsenepithels mit einer Abnahme ausgereifter Parietalzellen gekennzeichnet waren. Dieser Effekt war nicht mit einer Entzündungsreaktion oder Anzeichen von Erosion oder Geschwürbildung verbunden. Der Schweregrad der Magenläsionen war von der Dosis und der Dauer der Avatrombopag-Verabreichung abhängig und zeigte während der Erholungsphase einen deutlichen Trend zur Reversibilität. Die Expositionen (AUC) bei Dosen, bei denen keine gastrischen Läsionen auftraten, lagen bei Mäusen (33-), Ratten (9-) und Javaneraffen (3-mal) so hoch wie die Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD). Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Mutagenität
Avatrombopag erwies sich in einer in-vitro-Revertantenuntersuchung an Bakterien (Ames-Test) als nicht mutagen, in einem in-vitro-Chromosomenaberrationsassay an menschlichen Lymphozyten bzw. in einem in vivo-Mikrokerntest an Knochenmark von Ratten als nicht klastogen.
Karzinogenität
In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (20, 60, 160 mg/kg/Tag) und Ratten (20, 50, 160 mg/kg/Tag) traten bei hohen Dosen im Magen Tumore (Karzinoide) des neuroendokrinen Zellsystems (enterochromaffine Zellen, ECL-Zellen) auf. Die Exposition bei 160 mg/kg/day betrug das 117-fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die maximale Tagesdosis von 60 mg. Eine verlängerte Hypergastrinämie, die in Toxizitätsstudien beobachtet wurde, wurde als wahrscheinliche Ursache der Karzinoide im Magen angesehen. Hypergastrinämie-bezogene Magenkarzinoide bei Nagetieren gelten im Allgemeinen als geringes Risiko bzw. wenig relevant für den Menschen.
Reproduktionstoxizität
Avatrombopag hatte bei der 22-fachen Exposition gegenüber der AUC bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich behandelt wurden, keinen Einfluss auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen Ratten, ebensowenig wie bei weiblichen Ratten bei 114-facher Exposition. Die orale Verabreichung von Avatrombopag während der Organogenese bei Kaninchen (100, 300 und 600 mg/kg) und während der Organogenese und der Laktationsperiode bei Ratten (5 bis 600 mg/kg) führte jedoch in diesen Dosisbereiche zu unerwünschte Entwicklungsergebnisse (maternale und fötale Toxizität).
Ausscheidung in die Milch
Avatrombopag war in der Milch laktierender Ratten nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Avatrombopag vorhanden. Die pharmakokinetischen Parameter von Avatrombopag in Milch waren denen im Plasma mit einem Expositionsverhältnis von Avatrombopag-bezogener Radioaktivität (Milch zu Plasma) von 0,94 ähnlich.
Studien an Jungtieren
In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen von 20 bis 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. In Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag wurden keine mit dem Prüfpräparat zusammenhängende Mortalität oder klinischen Anzeichen beobachtet. Bei 100 und 300 mg/kg/Tag trat, wie bei erwachsenen Ratten, im Magen eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und Atrophie des Drüsenepithels auf; die Expositionen von 100 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten betrugen das 14fache der AUC von Patienten unter der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich. In den Nieren von Weibchen wurde bei 300 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von zugrundeliegender fokaler Mineralisation beobachtet (die Exposition der Rattenweibchen betrug das 50fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die Tagesdosis von 60 mg). Der NOAEL von 20 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 7fache der maximalen Tagesdosis.