Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse
Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwerten von > 200 x 109/l, die einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie traten thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) bei 7% der Patienten (9/128) unter Avatrombopag auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf genetisch bedingter prothrombotischer Erkrankungen (wie z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), erworbener Risikofaktoren (wie z.B. das Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenem Alter, bei Patienten, die über längere Zeit immobilisiert waren, maligne Erkrankungen haben, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie anwenden, nach Operation / Trauma, adipös sind oder rauchen berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.
QTc-Verlängerung mit Begleitmedikamenten
In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Arzneimittel die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.
Erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
Bei ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Thrombozytopenie nach Absetzen von Avatrombopag vorhanden. Nach dem Absetzen von Avatrombopag kehren die Thrombozytenzahlen bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück; dadurch erhöht sich das Blutungsrisiko und es kann in einigen Fällen zu Blutungen kommen. Wird Avatrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Patienten sind engmaschig auf ein Absinken der Thrombozytenzahl zu überwachen und medizinisch zu betreuen, um Blutungen nach dem Absetzen von Avatrombopag zu vermeiden. Falls Avatrombopag abgesetzt wurde, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können im Absetzen der Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmer, einer Aufhebung der Antikoagulation oder in Thrombozyteninfusionen bestehen.
Erhöhtes Knochenmark-Retikulin
Es wird angenommen, dass ein erhöhtes Knochenmarkretikulin ein Ergebnis der TPO-Rezeptorstimulation ist, was zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark führt, die anschliessend Zytokine freisetzen können. Erhöhtes Retikulin kann durch morphologische Veränderungen in den peripheren Blutzellen vermutet und durch Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden. Daher werden Untersuchungen auf zelluläre morphologische Anomalien unter Verwendung eines peripheren Blutausstrichs und eines vollständigen Blutbildes (CBC) vor und während der Behandlung mit Avatrombopag empfohlen.
Wenn bei Patienten ein Wirksamkeitsverlust und ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet werden, sollte die Verabreichung von Avatrombopag abgebrochen, eine Untersuchung durchgeführt und eine Knochenmarkbiopsie mit einer geeigneten Färbung für Retikulin in Betracht gezogen werden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden. Wenn die Wirksamkeit erhalten bleibt und bei Patienten ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet wird, sollte der Arzt eine angemessene klinische Beurteilung vornehmen, einschliesslich der Berücksichtigung einer Knochenmarkbiopsie und dem Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag sowie der Bewertung alternativer ITP-Behandlungsoptionen.
Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Doptelet für die Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS wurde nicht nachgewiesen. Doptelet sollte nicht ausserhalb klinischer Studien zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS verwendet werden.
Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert.
Die Diagnose von ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss Erkrankungen mit Thrombozytopenie bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Diagnose von MDS ausgeschlossen werden. Eine Knochenmarkaspiration und -biopsie sollte im Verlauf der Krankheit insbesondere bei Patienten über 60 Jahren, bei Patienten mit systemischen Symptomen oder abnormalen Anzeichen wie erhöhten peripheren Blasten in Betracht gezogen werden.
Schwere Leberfunktionsstörung
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score >24) vor. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubrik «Dosis/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durch engmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefässsystems unterstützt werden.
Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die Avatrombopag vor einem invasiven Eingriff einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden.
Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen
Das Ziel der Behandlung mit Doptelet ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei grossen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.
Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen
Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten.
Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten
Es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern, dies sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.