Zusammensetzung

Wirkstoffe
Mannitolum.
Hilfsstoffe
Keine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bronchitol wird zur Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) bei Erwachsenen und Kindern älter als 6 Jahre zusätzlich zum besten Therapiestandard angewendet.
Die Wirkung von Bronchitol zusätzlich zu einer Grundbehandlung mit CFTR-Potentiatoren wurde nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test (MTT))
Vor Beginn der Behandlung mit Bronchitol müssen alle Patienten mittels des Mannitiol-Toleranz-Tests auf eine mögliche bronchiale Hyperreaktivität auf inhalatives Mannitol untersucht werden.
Die Verabreichung der Initialdosis Bronchitol muss im Rahmen des Toleranz-Tests unter der Aufsicht und Überwachung eines erfahrenen Arztes oder einer anderen medizinischen Fachkraft mit entsprechender Ausbildung erfolgen. Diese muss mit der Durchführung der Spirometrie, der Überwachung der Sauerstoffsättigung (SpO2) und der Behandlung akuter Bronchospasmen einschliesslich der adäquaten Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen vertraut sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Dem Patienten muss 5 bis 15 Minuten vor der Inhalation der Initialdosis, jedoch nach der Messung des FEV1-Ausgangswertes und der SpO2 (Sauerstoffsättigung im Blut), ein Bronchodilatator verabreicht werden. Alle FEV1-Messungen und die SpO2-Überwachung sind 60 Sekunden nach der Dosisinhalation durchzuführen.
Es ist wichtig die Patienten während des Toleranz-Tests in der Anwendung der korrekten Inhalationstechnik zu schulen.
Der Mannitol-Toleranz-Test muss wie folgt durchgeführt werden:
Schritt 1: vor Verabreichung der Initialdosis wird der FEV1-Ausgangswert und SpO2 des Patienten gemessen
Schritt 2: Der Patient inhaliert 1 Kapsel (40 mg Mannitol) unter Überwachung der SpO2
Schritt 3: Der Patient inhaliert 2 Kapseln (80 mg Mannitol) unter Überwachung der SpO2
Schritt 4: Der Patient inhaliert 3 Kapseln (120 mg Mannitol), das FEV1 wird gemessen und der SpO2 überwacht
Schritt 5: Der Patient inhaliert 4 Kapseln (160 mg), das FEV1 wird gemessen und der SpO2 überwacht
Schritt 6: 15 Minuten nach der letzten Inhalation wird das FEV1 des Patienten gemessen.
Nachfolgende Reaktionen während oder nach dem Mannitol-Toleranz-Tests (MTT) zeigen eine Hypersensitivität auf das inhalierte Mannitol an. Bei Auftreten einer solchen Reaktion muss Bronchitol abgesetzt werden:
-Abnahme der SpO2 um ≥ 10 % gegenüber dem Ausgangswert zu irgendeinem Zeitpunkt des Tests;
-Abnahme des FEV1 um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert bei einer kumulativen Dosis von 240 mg (Schritt 4);
-Abnahme des FEV1 um > 20 % gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Tests (Schritt 6) und, das FEV1 kehrt innerhalb von 15 Minuten nicht auf < 20 % gegenüber dem Ausgangswert zurück;
-Abnahme des FEV1 um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Ende des Tests (Schritt 6).
Jeder Patient sollte so lange überwacht werden bis ihr /sein FEV1 wieder zu den Ausgangswerten zurückgekehrt ist.
Bei Patienten mit Asthma können nach dem Mannitol-Toleranz-Test Bronchospasmen auftreten.
Behandlungsdosis
Die Dosierung zur Behandlung sollte nicht verschrieben werden bevor der Mannitol-Toleranz-Test durchgeführt wurde. Dieser muss komplett durchgeführt worden sein, bevor die Behandlung mit Bronchitol begonnen werden darf.
5 bis 15 Minuten vor der Inhalation von Bronchitol muss ein Bronchodilatator angewendet werden.
Die empfohlene Dosis von Bronchitol beträgt 400 mg Mannitol (10 Kapseln) zweimal täglich.
Die Inhalation sollte morgens und abends erfolgen, wobei die abendliche Dosis 2 bis 3 Stunden vor dem Schlafengehen inhaliert wird.
Für Patienten, die mehrere Atemwegstherapien erhalten, wird die folgende Reihenfolge empfohlenen:
1.Bronchodilatator
2.Bronchitol
3.Physiotherapie /Übungen
4.Dornase alfa (falls zutreffend)
5.Inhalative Antibiotika (falls zutreffend)
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Für diese Altersgruppe liegen nicht genügend Daten vor.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Bronchitol wurde nicht ausdrücklich bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist jedoch eine erhöhte systemische Exposition von Mannitol zu erwarten, da Mannitol primär renal eliminiert wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bronchitol bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Bronchitol ist zur Inhalation bestimmt und wird mittels des in der Packung beiliegenden Inhalators angewendet. Bronchitol darf auf keine andere Art oder mit einem anderen Inhalator angewendet werden. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
Die Kapsel wird einzeln in den Inhalator geladen. Der Inhalt jeder Kapsel wird mit ein oder zwei Atemzügen aus dem Inhalator inhaliert. Nach der Inhalation wird die leere Kapsel aus dem Inhalator entfernt und die nächste eingesetzt, wobei zwischen dem Entfernen der leeren Kapsel und dem Einlegen einer neuen Kapsel so wenig Zeit wie möglich verstreichen sollte.
Der Inhalator ist nach einwöchiger Verwendung durch einen neuen zu ersetzen. Falls der Inhalator gereinigt werden muss, ist sicherzustellen, dass das Gerät leer ist. Es sollte nur mit warmem Wasser gespült werden und vor der erneuten Verwendung an der Luft vollständig trocknen.
Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung des Inhalators ist jeder Packung beigefügt. Die Patienten sind anzuweisen, diese Gebrauchsanleitung sorgfältig zu lesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Mannitol.
Bronchiale Hyperreaktivität gegen inhalatives Mannitol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperreaktivität gegen Mannitol
Bevor die therapeutische Behandlung mit Bronchitol begonnen werden kann, müssen die Patienten mittels des Mannitol-Toleranz-Tests auf bronchiale Hypersensibilität auf das inhalierte Mannitol untersucht werden. Sollten Patienten nicht in der Lage sein eine Spirometrie oder den Toleranz-Test bis zum Ende durchzuführen, darf Bronchitol nicht verschrieben werden.
Hypersensitiven Patienten darf Bronchitol nicht verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»).
Es sind die üblichen Vorsichtsmassnahmen in Bezug auf bronchiale Hypersensibilität anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bronchospasmen
Bei der Inhalation von Arzneimitteln können Bronchospasmen auftreten. In klinischen Studien mit Bronchitol wurden auch bei Patienten, die keine Überempfindlichkeit gegenüber der Initialdosis von inhalativem Mannitol zeigten, Bronchospasmen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bronchospasmen sollten mit einem Bronchodilatator bzw. medizinisch angemessen behandelt werden.
Bei Anzeichen von therapieinduzierten Bronchospasmen sollte der Nutzen der fortgesetzten Behandlung mit Bronchitol gegenüber den Risiken für den Patienten sorgfältig abgewogen werden.
Nach etwa sechswöchiger Behandlung mit Bronchitol sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf therapieinduzierte Bronchospasmen hindeuten, zu untersuchen. Zur sicheren Abklärung kann der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebene Mannitol-Toleranz-Test wiederholt werden.
Asthma
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bronchitol bei Patienten mit Asthma wurden nicht ausdrücklich untersucht. Patienten mit Asthma müssen sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Verschlimmerung des Asthmas überwacht werden.
Patienten mit Asthma müssen angewiesen werden, ihren Arzt bei Anzeichen und Symptomen von sich während der therapeutischen Anwendung von Bronchitol verschlimmerndem Asthma zu informieren. Bei Anzeichen von therapieinduzierten Bronchospasmen ist der Nutzen der fortgesetzten Anwendung von Bronchitol gegenüber den Risiken für den Patienten vom Arzt sorgfältig abzuwiegen. Bronchospasmen sollten mit einem Bronchodilatator bzw. medizinisch angemessen behandelt werden.
Hämoptyse
Hämoptyse wurde in klinischen Studien mit Bronchitol häufig beobachtet. Bei Kindern und Jugendlichen zeigte sich gegenüber Placebo eine diesbezügliche Häufung (12/154 versus 2/105). Bronchitol wurde bei Patienten mit signifikanten Episoden einer Hämoptyse (> 60 ml) in den vorausgegangenen drei Monaten nicht untersucht. Deshalb sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Fall einer massiven Hämoptyse ist Bronchitol abzusetzen. Als massive /schwerwiegende Hämoptyse wird Folgendes betrachtet:
akute Blutung ≥ 240 ml in einem Zeitraum von 24 Stunden
rezidivierende Blutungen ≥ 100 ml/Tag über mehrere Tage
Die Wiederaufnahme der Behandlung oder das Absetzen von Bronchitol nach weniger schweren Episoden von Hämoptyse sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Husten
Husten wurde bei der Anwendung von Bronchitol in klinischen Studien häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sind in der korrekten Inhalationstechnik zu schulen und anzuweisen, bei unter der Anwendung von Bronchitol anhaltendem Husten einen Arzt zu informieren.
Eingeschränkte Lungenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bronchitol bei Patienten mit einem FEV1 von weniger als 30% des Sollwertes wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Bronchitol wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Nicht CF-bedingte Bronchiektasen
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit nicht CF-bedingten Bronchiektasen wurde nicht untersucht. Die Behandlung mit Bronchitol bei diesen Patienten wird deshalb nicht empfohlen.
Patienten nach Organtransplantation
Die Wirkung von Bronchitol wurde bei CF-Patienten nach einer Lungentransplantation nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Crossover-Studie 203 weist darauf hin, dass eine Behandlung mit Bronchitol die Wirkung einer inhalativen Behandlung mit rhDNASe beinträchtigen kann (siehe «Pharmadynamik» in Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Inhalation von hypertonischer Kochsalzlösung zusammen mit Bronchitol vor.
Das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Bronchitol bei einer Grundbehandlung mit CFTR-Potentiatoren wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und /oder postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Da die Wirkungen einer möglichen hyperreaktiven Reaktion auf die Mutter und/oder das ungeborene Kind nicht bekannt sind, sollte aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Bronchitol während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Mannitol in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Mannitol in die Milch wurde in präklinischen Studien nicht untersucht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Bronchitol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Bronchitol für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Für Mannitol liegen keine klinischen Daten über die Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit inhalativem Mannitol durchgeführt. Studien mit oral verabreichtem Mannitol deuten jedoch nicht auf Wirkungen auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Bronchitol auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Bronchitol wurde in klinischen Studien mit mehr als 1200 Patienten untersucht. Zusätzlich zu den unten ausgeführten klinischen Studienerfahrungen wurden Nebenwirkungen spontan berichtet (siehe Tabelle 1).
Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test (MTT))
Die häufigste beobachtete Nebenwirkung während des Toleranz-Tests mit Bronchitol ist Husten (2,7 % der Patienten).
Die wichtigste Nebenwirkung während des Toleranz-Tests ist Bronchospasmus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlungsdosis
Die häufigste beobachtete Nebenwirkung bei der Behandlung mit Bronchitol ist Husten. Diese Nebenwirkung wurde bei 8,5 % der Patienten beobachtet, verglichen mit 4,0 % der Patienten im Kontrollarm. Husten, der zum Absetzen der Behandlung führte, trat ebenfalls häufig auf und wurde bei 4,0% der Patienten im Bronchitol-Behandlungsarm beobachtet.
Die wichtigste Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol ist Hämoptyse. Der Anteil der Patienten bei denen Hämoptyse als unerwünschte Reaktion auftrat, betrug 7,3%, 3,8% und 3,4% in den Bronchitol-Armen der Studien 301, 302 und 303 gegenüber 3,4%, 0% und 5,6% in den Kontrollarmen. Der Anteil der Patienten bei denen Hämoptyse, einschliesslich Hämoptyse während der Exazerbation, auftraten betrug 12,1% in der Mannitol-Gruppe und 11,9% in der Kontrollgruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil von Bronchitol basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Phase-III-Studien (einschliesslich Daten zur Beurteilung der Initialdosis).
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 1: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen während der Beurteilung der Initialdosis oder der Behandlungsphase)

* Infektionen mit Bakterien oder Pilzen im Sputum.
Unerwünschte Ereignisse, die nur während des Mannitol-Toleranz-Tests (MTT) aufgetreten sind: Dehydrierung, Abnahme des forcierten Ausatmungsvolumen, Hypoxie, Diarrhö, Schmerzen im oberen Abdomen, Stomatitis aphtosa, Odynophagie, Schmerzen in der Brust und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Vierunddreissig (9.0%) von 378 Patienten, die den Mannitol-Toleranztest (MTT) in Studie 301 durchführten, 12 (3,5%) von 341 Patienten in Studie 302 und 18 (3,7%) von 486 Patienten in Studie 303, berichteten eine unerwartete MTT Nebenwirkung. In Studie 301 waren die häufigsten der berichteten Nebenwirkungen während des MTT Husten bei 19 (5,0%), Brustbeschwerden bei sechs (1,6%) und Keuchen bei vier (1,1%) Patienten. Auch in den Studien 302 und 303 war die häufigste Nebenwirkung, die während der MTT berichtet wurde, Husten bei sieben (2,1%) bzw. bei sechs (1,2%) Patienten.
Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis 17 Jahren)
Abgesehen von gehäuften Hämoptysen sind Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen vergleichbar.
Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test (MTT))
Die häufigste der beobachteten Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol während des Toleranz-Tests bei Kindern und Jugendlichen ist Husten (4,9% der Patienten).
Die wichtigste Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol während des Toleranz-Tests bei Kindern und Jugendlichen ist Bronchospasmus.
Behandlungsdosis
Die häufigste der beobachteten Nebenwirkung bei der Behandlung mit Bronchitol ist Husten. Diese Nebenwirkung wurde bei 8,4% der Patienten beobachtet, verglichen mit 3,8% der Patienten im Kontrollarm.
Die wichtigste Nebenwirkung bei der Anwendung von Bronchitol ist Hämoptyse.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei empfindlichen Personen kann es im Falle einer inhalierten Überdosis zur Bronchokonstriktion kommen. Bei übermässigem Husten und Bronchokonstriktion sollte ein Beta2-Agonist und, falls erforderlich, Sauerstoff gegeben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Husten- und Erkältungspräparate, Mukolytika.
ATC-Code
R05CB16
Wirkungsmechanismus
Die Pharmakodynamik von Mannitol ist unbekannt.
Pharmakodynamik
In der ITT (intent-to-treat)-Population einer offenen Dosis-Wirkungsstudie (DPM-CF-202) betrug die mittlere (SD) prozentuale Veränderung des FEV1 8,75 (SD: 12,4) für die 400-mg-Dosis und -1,569 (SD: 9,0) für die 40-mg-Dosis.
In einem offenem randomisiertem Cross-over-Vergleich mit 3 jeweils 2-wöchigen Behandlungs-Perioden wurden die Veränderung des FEV1 Absolutwertes bei 21-23 Patienten unter folgenden Behandlungen miteinander verglichen: rhDNase 2.5mg 1x täglich, 400mg Bronchitol 2x täglich, rhDNase 2.5mg 1x und 400mg Bronchitol 2x täglich. Das FEV1 nahm unter allen Behandlungen numerisch zu, am meisten unter rhDNase allein (0.105L), gefolgt von Mannitol allein (0.083L) und am wenigsten unter der Kombination (0.009L). Die Unterschiede waren statisch nicht signifikant.
Klinische Wirksamkeit
Es wurden drei 26-wöchigen doppelblind, randomisierte, Parallelgruppen-, kontrollierte Phase-3-Interventions-Studien (DPM-CF-301, DPM-CF-302 und DPM-CF-303) durchgeführt. Vor der Randomisierung wurden insgesamt 1205 Patienten (896 Erwachsene und 309 pädiatrische Patienten) einer MTT unterzogen. Insgesamt 1101 Patienten (91,4%) (824 erwachsene [92,0%] und 277 pädiatrische [89,6%] Patienten) haben den MTT bestanden. Vierzig dieser Patienten (3,3%) (35 erwachsene [3,9%] und 5 pädiatrische [1,6%] Patienten) bestanden zwar den MTT, wurden jedoch nicht in die Studie aufgenommen, da in diesen Studien ein positiver MTT als entweder 1. eine Abnahme des FEV1 um > 20 % gegenüber dem Ausgangswert in der Mitte des Tests (Schritt 4) oder 2. eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert um > 20 % am Ende des Test, die aber innerhalb von 15 Minuten nicht auf < 20 % zurückkehrte, oder 3. eine Abnahme des FEV1 von > 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Testende (Schritt 6) oder 4. eine Abnahme des Sp02 auf < 89 % während des Testverfahrens definiert wurde. Weitere 2,84 % der Patienten (n = 34) der drei Studien hatten einen unvollständigen MTT und wurden daher nicht randomisiert.
Den in den Phase-3-Studien (DPM-CF-301 und DPM-CF-302) 324 bzw. 318 randomisierten Patienten im Alter von mehr als 6 Jahren wurde zu inhalierendes Mannitol 400 mg zweimal täglich oder die Kontrolle (inhaliertes Mannitol 50 mg zweimal täglich) im Verhältnis 3:2 verabreicht. In der dritten Studie (DPM-CF-303) inhalierten die 423 randomisierten erwachsenen Patienten im Verhältnis 1:1 entweder 400 mg Mannitol zweimal täglich oder die Kontrolle.
Der mittlere (SD) FEV1-Ausgangswert in Prozent des Sollwertes betrug in der Studie DPM-CF-301 (Sicherheitspopulation, n = 295) 62,5 (SD: 16,45) und 61,4 (SD: 16,12) in der Mannitol- bzw. der Kontrollgruppe. Die entsprechenden Zahlen für die Studie DPM-CF-302 (n = 305) sind 64,80 (SD: 15,74) und 62,47 (SD: 15,98). In der Studie DPM-CF-303 (n = 423) war die vorhergesagte Basis-FEV1-Prozentzahl 63,28 (SD: 14,15) und 62,98 (SD: 13,68). In der Studie DPM-CF-301 waren 64,4% der Patienten Erwachsene, während dieser Anteil in der Studie DPM-CF-302 bei 49,5% lag. In der Studie DPM-CF-303 waren nur erwachsene Patienten. In der Studie DPM-CF-301 erhielten 55% der Patienten rhDNase, in der Studie DPM-CF-302 betrug dieser Anteil 75% und für DPM-CF-303 betrug er 67,4%. Der Anteil der Patienten, die zu inhalierende Antibiotika erhielten, betrug 56% in der Studie DPM-CF-301, 58% in der Studie DPM-CF-302 und 46% in der Studie DPM-CF-303. Die gleichzeitige Verabreichung von hypertoner Kochsalzlösung war in diesen Studien nicht erlaubt.
Der primäre vorgegebene Endpunkt, d. h. die Veränderung des FEV1 (ml) gegenüber dem Ausgangswert in der ITT Population (n = 324, 318 bzw. 423 in den Studien DPM-CF-301, DPM-CF-302 bzw. DPM-CF-303) verglichen mit den Kontrollen über den 26-wöchigen Studienzeitraum ist in Tabelle 2 dargestellt. Zusammen mit dem FEV1 als absolute Veränderung in ml ist auch die relative Veränderung in % des Sollwertes angegeben.
Tabelle 2 Veränderung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert über 26 Wochen in der ITT Population

* Die Analysemethoden der 3 Studien unterscheiden sich. In DPM-CF-303 wurde die Imputation fehlender Daten unter Verwendung eines Baseline-Observation-Forwarded-(BOCF)-Ansatzes durchgeführt, während bei DPM-CF-301 oder DPM-CF-302 keine Imputation durchgeführt wurde.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Bei den pädiatrischen Patienten in den Studien DPM-CF-301 und 302 verbesserte sich der relative FEV1 in % des Sollwertes verglichen mit den Kontrollen um 1,2% (95 %-KI: -2,83; 5,14; n = 115) bzw. 3,1% (95 %-KI: -2,26; 8,51; n = 161) über 26 Wochen (p = 0,566 und 0,253).

Pharmakokinetik

Absorption
In einer Studie mit 18 gesunden männlichen erwachsenen Patienten betrug die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Mannitol im Vergleich zu intravenös verabreichtem Mannitol 0,59 % ± 0,15.
Die Geschwindigkeit und der Grad der Resorption von Mannitol nach inhalativer Verabreichung war den Werten nach der oralen Verabreichung sehr ähnlich. Die tmax nach inhalativer Verabreichung betrug 1,5 ± 0,5 Stunden.
In einer Studie an 9 Patienten mit zystischer Fibrose (6 Erwachsene, 3 Jugendliche) unter Anwendung von 400 mg inhalativem Mannitol als Einzeldosis (Tag 1) und anschliessend 2xtäglich für 7 Tage (Tage 2 - 7) zeigten sich für Erwachsene und Jugendliche vergleichbare pharmakokinetische Parameter, abgesehen von einer längeren mittleren scheinbaren terminalen Halbwertszeit für Jugendliche (Tag 1 = 7,29 Stunden, Tag 7 = 6,52 Stunden) verglichen mit Erwachsenen (Tag 1 = 6,10 Stunden, Tag 7 = 5,42 Stunden). Insgesamt zeigte der Vergleich der AUC-Werte zwischen Tag 1 und Tag 7 eine von der Zeit unabhängige Pharmakokinetik, was auf eine Linearität der in dieser Studie verabreichten Dosis hindeutet.
Distribution
Studien zur Untersuchung der Lungendeposition belegten eine Deposition von inhalativem Mannitol von 24,7% und bestätigten die Verteilung im Zielorgan. Nichtklinische toxikologische Studien zeigten, dass in die Lungen inhalatives Mannitol in die Blutbahn resorbiert wird, wobei nach 1 Stunde die maximale Serumkonzentration erreicht wurde. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Mannitol im Körper kumuliert, weshalb die Verteilung von inhalativem Mannitol nicht in PK-Studien untersucht wurde.
Metabolismus
Ein geringer Prozentsatz von systemisch resorbiertem Mannitol unterliegt dem hepatischen Metabolismus zu Glykogen und Kohlendioxid. Studien an Ratten, Mäusen und Menschen haben gezeigt, dass Mannitol keine toxischen Metaboliten aufweist. Die Verstoffwechselung von inhalativem Mannitol wurde in pharmakokinetischen Studien nicht untersucht.
Elimination
Die kumulative Menge von Mannitol, die über die 24-Stunden-Sammelzeit in den Urin filtriert wird, war für inhalatives (55%) und oral verabreichtes Mannitol (54%) vergleichbar. Bei intravenöser Verabreichung wird Mannitol zum grössten Teil unverändert durch glomeruläre Filtration eliminiert, und 87% der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug bei Erwachsenen etwa 4 bis 5 Stunden im Serum und etwa 3,66 Stunden im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die vorliegenden Daten für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren deuten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter von inhalativem Mannitol denen der Erwachsenenpopulation ähneln. Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Bei männlichen Ratten wurden nach 13-wöchiger inhalativer Gabe von mehr als dem 9,3-fachen der Mannitol Höchstdosis erhöhte Zahlen von zirkulierenden Lymphozyten und eine Plasmazytose in den mandibulären Lymphknoten beobachtet. Die erhöhte Lymphozytenzahl lag innerhalb von historischen Kontrollwerten, schritt nicht weiter fort und klang bis zum Ende der Studie und nach Absetzen der Behandlung im Wesentlichen ab. Diese Wirkung wurde bei keiner anderen Spezies beobachtet und verursachte keine klinischen Zeichen.
Bei Hunden wurde sowohl während als auch unmittelbar nach der inhalativen Gabe von niedrig und hoch dosiertem Mannitol ein vermehrtes Auftreten von Husten beobachtet. Bei mehr als dem 13-fachen der maximalen therapeutischen Dosis traten keine behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen auf.
Mutagenität
Die Prüfung von Mannitol in einer Standardbatterie von Genotoxizitätstests ergab keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen.
Karzinogenität
Bei Verabreichung von Mannitol (≤ 5 %) im Futter an Mäuse und Ratten über 2 Jahre wurden keine Anzeichen für eine Karzinogenität beobachtet. Mit inhalativem Mannitol wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien mit inhalativem inhaliertem Mannitol durchgeführt. Studien, in denen Mannitol auf anderen Wegen verabreicht wurde, ergaben keine Hinweise auf eine Wirkung auf das Überleben der Föten bei Mäusen, Ratten und Hamstern sowie auf die Embryonal- und Fetalentwicklung bei Ratten und Kaninchen.
Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit inhalativem Mannitol durchgeführt. Studien mit oral verabreichtem Mannitol ergaben jedoch keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Mäusen oder Ratten in Dosen von bis zu 1,6 g/kg oder bei Hamstern in einer Dosis von 1,2 g/kg.
Lokale Toxizität
In einem Test an isolierten Rinderaugen oder bei Einbringung in Kaninchenaugen wurde gezeigt, dass Mannitol kein Reizstoff ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nichtzutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Kapseln sind stets erst unmittelbar vor Gebrauch zu entnehmen.
Den Inhalator mit Kappe eine Woche nach der ersten Anwendung entsorgen.

Zulassungsnummer

67935 (Swissmedic)

Packungen

Aluminium/Polyamid/PVC/Aluminium-Blister. Faltschachteln enthalten 10 oder 280 Kapseln für die Initialdosis bzw. die regelmässige Behandlung.
Die Packung für den Initialdosis (Mannitol-Toleranz-Test) enthält 1 Blister (zu 10 Kapseln) und einen Inhalator. (B)
Die 2-Wochen-Packung enthält 28 Blister (zu 10 Kapseln) und zwei Inhalatoren. (B)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Stand der Information

September 2021