Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09BX01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril, Diuretika und Amlodipin
Wirkungsmechanismus
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ist eine Kombination aus drei Antihypertensiva mit sich ergänzenden Mechanismen zur Regulierung des arteriellen Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie. Perindopril ist ein ACE-Hemmer, Indapamid ein Chlorosulfamoyl-Diuretikum und Amlodipin ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Die pharmakologischen Eigenschaften von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme. Ausserdem erzeugt die Kombination von Perindopril/Indapamid eine additive Synergie des antihypertensiven Effekts der beiden Komponenten.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
Daraus resultiert:
·eine Verminderung der Aldosteronsekretion
·eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkopplung mehr ausübt
·ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf Muskel- und Nierengefässe, ohne dass bei chronischer Behandlung eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie auftritt.
Die antihypertensive Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen auf.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.
Perindopril reduziert die Herzarbeit:
·durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, wahrscheinlich verursacht durch eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus: Verringerung der Vorlast
·durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast
Studien, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, haben Folgendes gezeigt:
·einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
·eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands
·eine Steigerung des Herzauswurfvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
·eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel
Auch die Belastungstests zeigten Verbesserungen.
Indapamid
Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit der Gruppe der Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chloriden im Urin und in geringerem Umfang die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, was zu einer verstärkten Diurese und einer antihypertensiven Wirkung führt.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefässmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumantagonist).
Pharmakodynamik
Perindopril
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Die antihypertensive Wirkung erreicht 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme ihr Maximum und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.
Die Restblockierung des AC-Enzyms nach 24 Stunden ist hoch: Sie liegt ungefähr bei 80%.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb 1 Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt.
Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der grossen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen des arteriellen Systems und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.
Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert ausserdem das bei alleiniger Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.
Indapamid
Indapamid als Monotherapie hat eine antihypertensive, während 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.
Die antihypertensive Wirkung ist proportional zur Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefässwiderstands.
Es reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Wenn bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika eine gewisse Dosis überschritten wird, erreicht die antihypertensive Wirkung ein Plateau, wobei die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung erfolglos ist, darf die Dosis nicht erhöht werden.
Ausserdem wurde bei hypertensiven Patienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid:
·keine Wirkung auf den Fettstoffwechsel hat: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.
·keine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel hat, selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus.
Amlodipin
Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris lindert, ist noch nicht vollständig geklärt, aber Amlodipin reduziert die totale Ischämiebelastung durch folgende zwei Wirkungen:
·Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Sofern die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
·Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation der wichtigsten koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
Bei Hypertoniepatienten bewirkt die einmal tägliche Gabe im Liegen und im Stehen eine klinisch signifikante Senkung des arteriellen Blutdrucks, die 24 Stunden anhält. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einer akuten Hypotonie zu rechnen.
Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.
Klinische Wirksamkeit
Perindopril/Indapamid
Bei hypertensiven Patienten übt die Kombination Perindopril/Indapamid unabhängig vom Alter im Liegen und im Stehen eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Blutdruck aus. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen antihypertensiven Wirkung.
PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie bewertete mittels Echokardiographie die Wirkung der Perindopril/Indapamid-Kombination bei linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) gegenüber einer Enalapril-Monotherapie.
In der PICXEL-Studie wurden Hypertoniepatienten mit einer LVH (definiert als linksventrikulärer Massenindex (LVMI) >120 g/m2 bei Männern und >100 g/m2 bei Frauen) für eine einjährige Behandlung in 2 Gruppen randomisiert: 2 mg Perindopril Tert-Butylamin/0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril, einmal täglich. Die Dosis konnte in Abhängigkeit der Blutdruckkontrolle erhöht werden bis 8 mg Perindopril Tert-Butylamin und 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34% der Patienten wurden weiterhin mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg/Indapamid 0,625 mg behandelt (versus 20% mit Enalapril 10 mg).
Innerhalb der randomisierten Gesamtpopulation kam es am Ende der Behandlung zu einer signifikanten Abnahme des LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m2) gegenüber der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m2). Der Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der LVMI-Änderung betrug -8,3 g/m2(95%-KI (-11,5,-5,0), p <0,0001).
Eine grössere Wirkung auf den LVMI wurde mit der Dosierung 8 mg Perindopril Tert-Butylamin/2,5 mg Indapamid erzielt.
Hinsichtlich des arteriellen Blutdrucks betrug der geschätzte Mittelwert der Differenz zwischen den 2 Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95%-KI (-7,9, -3,7), p <0,0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2,3 mmHg (95%-KI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck zu Gunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.