Pharmakokinetik

Perindopril/Amlodipin/Indapamid
Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril, Amlodipin und Indapamid verändert deren pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zur separaten Verabreichung nicht.
Absorption
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Indapamid
Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.
Die Spitzenplasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Produktes erreicht.
Amlodipin
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-konvertierende Enzyme, liegt bei 20%, sie ist aber konzentrationsabhängig.
Indapamid
Die Verteilung erfolgt über den ganzen Organismus; ausgehend von der Plasmakonzentration ergibt sich ein geschätztes apparentes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79%. Ausserdem fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (an die intraerythrozytäre Carboanhydrase).
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Perindopril
Perindopril ist eine Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
Amlodipin
Amlodipin wird in der Leber intensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt (Isoenzym Cytochrom-P450 (CYP) 3A4 (Hauptweg)).
Elimination
Perindopril
Perindopril wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Indapamid
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.
Amlodipin
10% der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten werden im Harn ausgeschieden. Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit variiert zwischen 35 und 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Konzentrationen werden nach einer Anwendungsdauer von 7 bis 8 Tagen erreicht.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Indapamid
Geschlecht: Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).
Leberfunktionsstörungen
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Indapamid
Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor.
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Perindopril
Bei moderater oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 10 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 10 8 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Indapamid
Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der Cmax-Wert von Indapamid.
Amlodipin
Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Ältere Patienten
Indapamid
Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten ist der Indapamidspiegel ca. 2,5-mal höher, wobei dieser Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und Cmax) ist vergleichbar mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) bei einer Dosis von 1,25 mg Indapamid.
Amlodipin
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance reduziert, was im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.