Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FD04
Wirkungsmechanismus
Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das ADC ist im Plasma stabil. Nach der Bindung an HER2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Trastuzumab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als SN 38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
Pharmakodynamik
Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.
In der Studie DESTINY-Breast04 wurde bei 21.6% der Patienten eine QTcF-Verlängerung > 30 ms gegenüber dem Basiswert, bei 5.7% der Patienten eine QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber dem Basiswert und bei 1.9% der Patienten eine QTcF-Messung > 500 ms beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
DESTINY-Breast03
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in DESTINY-Breast03 untersucht, einer multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten, randomisierten Studie der Phase III mit zwei Behandlungsarmen, in die Patienten mit HER2positivem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs aufgenommen wurden, die zuvor eine Therapie mit Trastuzumab und Taxan gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv aufgetreten war.
Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISHpositiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungsstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS (Stichtag 21. Mai 2021) basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen. Zum präspezifizierten Zeitpunkt der OS-Analyse (Stichtag 25. Juli 2022) basierend auf 169 Ereignissen zeigte die Studie zudem eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Zum Zeitpunkt dieser OS-Analyse wurde ein aktualisiertes PFS laut BICR vorgelegt.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03

KI = Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar; NE = nicht erreicht
a Stichtag 21. Mai 2021
b Stichtag 25. Juli 2022 für eine geplante OS-Interimsanalyse
c Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; überschritt die Wirksamkeitsgrenze von 0.013.
DESTINY-Breast02
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten Studie der Phase III, in die Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs aufgenommen wurden.
Die Studie schloss erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ein, die resistent oder refraktär gegenüber einer früheren Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin waren. Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Therapie nach Wahl des Arztes (n = 202, Trastuzumab plus Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges verblindetes Reviewkomitee (Blinded Independent Central Review; BICR) auf Grundlage der RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. Die 608 randomisierten Patienten wiesen die folgenden Merkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); Frauen (99.2%); Weisse (63.2%), Asiaten (29.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (2.8%); ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Leistungsstatus 0 (57.4%) oder 1 (42.4%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58.6%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (78.3%), Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (18.1%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (4.9%).
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR und des OS bei Patienten, die randomisiert Enhertu zugewiesen worden waren, verglichen mit der Therapie nach Wahl des Arztes.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02

KI= Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar
† dargestellt mit 6 Dezimalstellen
a Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; überschritt die Wirksamkeitsgrenze von 0.004
DESTINY-Breast01
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische Merkmale und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich 28 bis 96 Jahre); weiblich (100%); weisshäutig (54.9%), asiatisch (38.0%), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2.2%); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55.4%) oder 1 (44.0%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52.7%); viszerale Erkrankung (91.8%); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Vorbehandlung mit Pertuzumab (65.8%); Summe der Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)

Eine einheitliche Antitumoraktivität wurde in den Subgruppen beobachtet, die auf Basis einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und dem Hormonrezeptorstatus vordefiniert wurden.
DESTINY-Breast04
Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.
Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit HR+ Brustkrebs gemäss Beurteilung durch ein Unabhängiges verblindetes Reviewkomitee (Blinded Independent Central Review; BICR) auf Grundlage der RECIST v1.1. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit bestanden im PFS gemäss BICR-Beurteilung auf Grundlage der RECIST v1.1 in der Gesamtpopulation (alle randomisierten HR+ und HR- Patienten), Gesamtüberleben (OS) bei HR+ Patienten sowie dem OS in der Gesamtpopulation.
Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Bereich: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Bereich: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.
In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 7.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04

KI = Konfidenzintervall
* Stichtag 11. Januar 2022
Die Ergebnisse in der HR-negativen Kohorte stimmen mit den Ergebnissen in der HR+-Kohorte überein. Im vollständigen Analyseset (FAS) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 23.4 Monate (95%-KI: 20.0-24.8) bei Patienten, die auf Enhertu randomisiert wurden, im Vergleich zu 16.8 Monaten (95%-KI: 14.5-20.0) bei Patienten, die auf Chemotherapie randomisiert wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.64 (95%-KI: 0.49-0.84). Das mediane PFS betrug 9.9 Monate (95%-KI: 9.0-11.3) bei Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden, und 5.1 Monate (95%-KI: 4.2-6.8) bei Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.50 (95%-KI: 0.40-0.63).
Bei einer neueren deskriptiven Analyse (Stichtag 1. März 2023) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten waren die OS-Ergebnisse konsistent mit der primären Analyse. Die Hazard Ratio in der HR-positiven Kohorte betrug 0.69 (95%-KI: 0.55-0.87) mit einem medianen OS von 23.9 Monaten (95%-KI: 21.7−25.2) im Enhertu-Arm gegenüber 17.6 Monaten (95%-KI: 15.1−20.2) im Chemotherapie-Arm. Die Hazard Ratio in der Gesamtpopulation betrug 0.69 (95%-KI: 0.55-0.86) mit einem medianen OS von 22.9 Monaten (95%-KI: 21.2-24.5) im Enhertu-Arm gegenüber 16.8 Monaten (95%-KI: 14.1-19.5) im Chemotherapie-Arm.
DESTINY-Gastric02
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-enthaltenden Behandlungsschema zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, einschliesslich Patienten mit einem Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung einer Trastuzumab enthaltenden adjuvanten Therapie. Die Patienten mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv, bestimmt an einer Tumorbiopsie, die nach dem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Trastuzumab enthaltenden Erstlinien-Therapie gewonnen wurde. Die Studie schloss Patienten mit einer LVEF von ≥50% ein. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen [einschliesslich Patienten mit einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 Millisekunden (ms) bei Frauen oder > 450 ms bei Männern sowie Patienten mit einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV) in der Anamnese], und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche durch eine ICR gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die DOR, PFS und OS.
Bei den 79 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric02 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 72% waren männlich; 87% waren Weisse, 5.0% waren Asiaten und 1.0% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37%) oder 1 (63%); 34% hatten ein Adenokarzinom des Magens und 66% ein Adenokarzinom des GEJ; 86% waren IHC 3+ und 13% waren IHC 2+/ISH-positiv und 63% hatten Lebermetastasen.
Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)

Weitere Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 8. November 2021) zu Enhertu (n = 79) waren ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5.6 Monaten (95%-KI: 4.2; 8.3) und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 12.1 Monaten (95%-KI: 9.4; 15.4).
DESTINY-Gastric01
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric01 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Japan und Südkorea durchgeführt wurde. Diese Studie schloss erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach mindestens zwei früheren Behandlungsschemata, einschliesslich Trastuzumab, einem Fluoropyrimidin und einem Platinderivat, zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder Enhertu (n = 126) oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes – entweder Irinotecan (n = 55) oder Paclitaxel (n = 7) – zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv), ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1) und Region (Japan oder Südkorea). Enhertu wurde durch intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen verabreicht. Irinotecan als Monotherapie wurde durch intravenöse Infusion alle zwei Wochen mit 150 mg/m2 verabreicht. Paclitaxel als Monotherapie wurde durch intravenöse Infusion einmal wöchentlich mit 80 mg/m2 verabreicht. Die Tumorproben mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die unbestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate), welche durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR, independent central review) gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. OS, PFS, DOR und die bestätigte ORR waren zusätzliche Endpunkte.
Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Unter den 188 Patienten betrug das mediane Alter 66 Jahre (Bereich: 28 bis 82); 76% waren männlich; 100% waren asiatisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49%) oder 1 (51%); 87% hatten ein Adenokarzinom des Magens und 13% ein Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ); 76% waren IHC 3+ und 23% waren IHC 2+/ISH-positiv; 65% litten an einer inoperablen fortgeschrittenen Krebserkrankung; 35% litten an einer postoperativ rezidivierten Krebserkrankung; 54% hatten Lebermetastasen, 29% hatten Lungenmetastasen; 55% hatten zwei und 45% hatten drei oder mehr frühere Behandlungsschemata in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Situation erhalten.
Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)