Pharmakokinetik

Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (19%) bzw. 4.7 ng/ml (43%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 780 µg·Tag/ml (27%) bzw. 29 ng·Tag/ml (42%).
Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet.
Absorption
Trastuzumab-Deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen Verabreichungswegen durchgeführt.
Distribution
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 28.0 l geschätzt.
In vitro betrug die mittlere Proteinbindung des Topoisomerase I-Inhibitors DXd in Humanplasma etwa 97%.
In vitro lag das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd bei etwa 0.6.
Metabolismus
Trastuzumab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.
Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
In vitro-Studien zur Metabolisierung an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird.
Elimination
Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in der populationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0.4 l/Tag errechnet; die Clearance von DXd betrug 18.4 l/Std. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumab deruxtecan um 20% höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.
Nach intravenöser Anwendung von DXd bei Ratten stellten die Fäzes über die Gallenwege den Hauptausscheidungsweg dar. DXd war die am häufigsten vorkommende Komponente in Urin, Fäzes und Galle. Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan (6.4 mg/kg) bei Affen war freigesetztes unverändertes DXd die in Urin und Fäzes am häufigsten vorkommende Komponente. Die Ausscheidung von DXd wurde beim Menschen nicht untersucht.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.
Spezielle Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3 - 125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 20 - 96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und ein beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) klinisch nicht bedeutsam.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.