Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei > 197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
Genotoxizität
Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren kann Trastuzumab-Deruxtecan die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.
Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.