Zusammensetzung

Wirkstoffe
Esketaminum (ut Esketamini hydrochloridum)
Hilfsstoffe
Natrii chloridum corresp. Natrium 3,2 mg/ml (Esketamin Sintetica 5 mg/ml) resp. Natrium 1,2 mg/ml (Esketamin Sintetica 25 mg/ml), Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabile

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

- Zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie (Vollnarkose), ggf. in Kombination mit Schlafmitteln (Hypnotika)
- Zur Ergänzung bei Regionalanästhesien (örtliche Betäubung)
- Zur Anästhesie und Schmerzbekämpfung (Analgesie) in der Notfallmedizin
- Zur Intubation im Status asthmaticus in Kombination mit einem Muskelrelaxans, wenn andere spezifische Massnahmen nicht erfolgreich waren
Zur Schmerzbekämpfung bei künstlicher Beatmung (Intubation)
Hinweis
In der Kinderchirurgie sowie in der Notfallmedizin wird Esketamin Sintetica meist nur allein verwendet; bei den anderen Indikationen wird die Kombination mit Schlafmitteln empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie werden 0,5 bis 1 mg Esketamin/kg KG intravenös bzw. 2 bis 4 mg/kg KG intramuskulär verabreicht. Zur Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhesie wird die halbe Initialdosis bei Bedarf nachinjiziert, im Allgemeinen alle 10 bis 15 Minuten.
Alternativ zur Injektion kann Esketamin als Dauerinfusion in einer Dosierung von 0,5 bis 3 mg Esketamin/kg KG pro Stunde verabreicht werden. Bei Mehrfachverletzung (Polytrauma) und bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion erforderlich.
Zur Ergänzung (Supplementierung) einer Regionalanästhesie werden 0,125 bis 0,25 mg Esketamin/kg KG pro Stunde als intravenöse Infusion gegeben.
Für die Analgesie bei künstlicher Beatmung (intubierte Intensivpatienten) werden im Allgemeinen 0,25 mg Esketamin/kg KG als Bolus mit einer anschliessenden Dauerinfusion von 0,2 bis 0,5 (bis 1,5) mg Esketamin/kg KG und Stunde bei gleichzeitiger Benzodiazepingabe verabfolgt.
Zur Analgesie in der Notfallmedizin werden 0,25 bis 0,5 mg Esketamin/kg KG intramuskulär bzw. 0,125 bis 0,25 mg/kg KG langsam intravenös appliziert.
Zur Intubation im Status asthmaticus werden 0,5 bis 1 mg Esketamin/kg KG intravenös injiziert, bei Bedarf bis 2,5 mg/kg KG.
Bei Anwendung als Dauerinfusion zur Analgesie bei künstlicher Beatmung sollte die Dauer der Anwendung 4 bis 6 Wochen nicht überschreiten.
Art der Anwendung
Esketamin Sintetica wird langsam intravenös oder intramuskulär injiziert. Bei Bedarf kann Esketamin Sintetica nachinjiziert oder als Infusion verabreicht werden.
Zur Infusion kann entweder die unverdünnte Injektionslösung verwendet werden oder diese kann zuvor verdünnt werden. Als Trägerinfusionslösung eignet sich isotonische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukose-Injektionslösung. Zur Analgesie werden z. B. 20 ml Esketamin 25 mg/ml (500 mg Esketamin) mit 30 ml physiologischer Kochsalzlösung oder mit 30 ml 5%iger Glukose-Infusionslösung verdünnt, sodass der Perfusor vollständig gefüllt ist.
Die zu applizierende Esketamin-Menge wird über die Perfusor-Druckgeschwindigkeit gesteuert.
Esketamin Sintetica sollte als Narkotikum nur durch einen in der Anästhesie oder Notfallmedizin erfahrenen Arzt eingesetzt werden.
Die Anwendung von Esketamin Sintetica als Anästhetikum sollte nach 4- bis 6-stündigem Fasten erfolgen.
Hinweise auf Absetzphänomene bei Dauerinfusionsbehandlung liegen nicht vor.

Kontraindikationen

Esketamin Sintetica darf nicht angewendet werden:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,
- bei Patienten, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein gesteigerter Hirndruck ein ernsthaftes Risiko darstellt,
- bei schlecht eingestelltem oder nicht behandeltem Bluthochdruck (arterielle Hypertonie: systolischer/diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe),
- bei Eklampsie und Präeklampsie,
- bei nicht oder ungenügend behandelter Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose),
- in Situationen, die eine muskelentspannte Gebärmutter (Uterus) erfordern, z. B. drohendem Gebärmutterriss (Uterusruptur), Nabelschnurvorfall,
- wenn es als einziges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkrankungen angewendet wird.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Esketamin Sintetica darf in folgenden Situationen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden:
- bei instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten,
- bei Herzinsuffizienz,
- bei gesteigertem Hirndruck, ausser unter angemessener Beatmung, und bei Verletzungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems, da im Zusammenhang mit der Ketamin-Anästhesie eine Erhöhung des zerebrospinalen Drucks beschrieben worden ist,
- bei Patienten mit schweren psychischen Störungen, auch in der Anamnese,
- bei erhöhtem Augeninnendruck (Glaukom) und perforierenden Augenverletzungen sowie in Verbindung mit Augenuntersuchungen oder augenchirurgischen Eingriffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf,
- bei Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege,
- bei Patienten unter chronischem oder akutem Alkoholeinfluss.
Esketamin wird in der Leber verstoffwechselt, und für ein Abklingen der klinischen Wirkungen ist eine hepatische Clearance erforderlich. Es liegen Berichte über abnorme Leberfunktionswerte im Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin vor, insbesondere bei längerer Anwendung (> 3 Tage) oder bei Arzneimittelmissbrauch. Bei Patienten mit Zirrhose oder anderen Formen von Leberinsuffizienz kann eine verlängerte Wirkungsdauer auftreten. Bei diesen Patienten sollten Dosisreduktionen in Erwägung gezogen werden.
Im Fall einer hohen Dosis oder schnellen intravenösen Anwendung kann eine Atemdepression auftreten. Da eine Aspiration nicht vollständig ausgeschlossen werden kann und die Möglichkeit einer Atemdepression besteht, müssen Intubations- und Ventilationsgeräte verfügbar sein.
Es sollte eine prophylaktische Gabe von Atropin erfolgen, um einem erhöhten Speichelfluss vorzubeugen.
Bei ambulanten Operationen muss bis zur Entlassung eine angemessene kontinuierliche Überwachung des Patienten gewährleistet sein.
Bei Patienten mit Hypertonie oder kardialer Dekompensation ist während des Eingriffs eine kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion erforderlich.
Bei chirurgischen Eingriffen, die viszerale Schmerzen hervorrufen können, ist eine Muskelrelaxation und zusätzliche Analgesie (kontrollierte Beatmung und Gabe von Lachgas/Sauerstoff) angezeigt.
Bei Alkoholintoxikation ist bei der Anwendung von Esketamin Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit bekannten schweren Anginapectoris-Anfällen in der Anamnese ist bei der Anwendung von Esketamin Vorsicht geboten.
Beim Einsatz von Esketamin bei Schockpatienten sind die Grundprinzipien der Schocktherapie (Volumenersatz, Sauerstoffgabe) zu beachten. In schwersten Schockzuständen mit kaum oder überhaupt nicht messbarem Blutdruck ist bei Anwendung von Esketamin besondere Vorsicht geboten.
Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist insbesondere bei Kindern mit Reflexsteigerung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchialbaum kann daher eine Muskelrelaxation mit künstlicher Beatmung erforderlich sein.
Nach einer ambulant durchgeführten Anästhesie sollte der Patient den Weg nach Hause nur in Begleitung antreten und innerhalb der nächsten 24 Stunden keinen Alkohol konsumieren.
Langzeitanwendung
Bei Patienten, die Ketamin über einen längeren Zeitraum erhielten, wurden Fälle von Zystitis, einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, akuter Nierenschädigung, Hydronephrose und Harnleiterstörungen berichtet, insbesondere bei Ketaminmissbrauch. (Diese unerwünschten Wirkungen entwickelten sich bei Patienten bei einer Langzeitbehandlung mit Ketamin nach einem Zeitraum von 1 Monat bis mehreren Jahren). Ähnliche Wirkungen können auch bei einem Missbrauch von Esketamin auftreten.
Bei Patienten mit länger dauernder Anwendung (länger als 3 Tage) wurde auch über das Auftreten einer Hepatotoxizität berichtet.
Arzneimittelmissbrauch und -abhängigkeit
Es liegen Berichte über Missbrauch von Ketamin vor. Diese Berichte legen nahe, dass Ketamin zu einer Reihe von Symptomen führen kann, wie u. a. das Wiedererleben früherer Gefühlszustände, Halluzinationen, Dysphorie, Angstzustände, Schlaflosigkeit und Desorientierung. Es wurde über unerwünschte Wirkungen berichtet: siehe «Langzeitanwendung». Ähnliche Wirkungen können auch bei einem Missbrauch von Esketamin auftreten. Bei Personen mit Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit in der Anamnese kann sich eine Esketaminabhängigkeit oder -toleranz entwickeln. Besondere Vorsicht ist daher sowohl bei der Verordnung als auch bei der Verabreichung von Esketamin geboten.
Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten, kann durch die begleitende Gabe von Benzodiazepinen erheblich verringert werden (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Pädiatrische Neurotoxizität
Präklinische Studien zeigen, dass die Anwendung von Anästhetika (Flurane) oder Sedativa (Propofol, Ketamin), die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die GABA-Aktivität verstärken, zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn während des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese führen kann, was mit dauerhaften kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Natrium Esketamin Sintetica enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Gleichzeitige Verabreichung kontraindiziert
In Kombination mit Xanthinderivaten (z. B. Aminophyllin, Theophyllin) tritt möglicherweise eine Absenkung der Krampfschwelle ein. Diese Kombinationen müssen vermieden werden.
Esketamin Sintetica darf nicht in Kombination mit Ergometrin gegeben werden.
Gleichzeitige Verabreichung mit Vorsicht
Schilddrüsenhormone, direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika und Vasopressin können zu einer Steigerung des Blutdrucks und der Herzfrequenz führen, was im Fall einer kombinierten Gabe mit Esketamin zu berücksichtigen ist.
In Kombination mit Schlafmitteln, speziell Benzodiazepinen oder Neuroleptika, kommt es zu einer Abschwächung der unerwünschten Wirkungen sowie zu einer Verlängerung der Wirkungsdauer von Esketamin.
Barbiturate und Opiate können in Kombination mit Esketamin die Aufwachphase verlängern.
Die anästhetische Wirkung von halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Halothan, Isofluran, Desfluran, Sevofluran) wird durch die Gabe von Esketamin verstärkt. Daher können niedrigere Dosierungen von halogenierten Kohlenwasserstoffen erforderlich sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Esketamin Sintetica und Halothan kann sich das Risiko erhöhen, dass bei Zugabe von Adrenalin Herzrhythmusstörungen ausgelöst werden.
Die Wirkung von Muskelrelaxanzien (nicht-depolarisierende oder depolarisierende Muskelrelaxanzien, z. B. Pancuronium und Suxamethonium) kann bei Anwendung von Esketamin verlängert sein.
Von Diazepam ist bekannt, dass es die Halbwertszeit von racemischem Ketamin erhöht und dessen pharmakodynamische Wirkung verlängert. Daher kann eine Dosisanpassung von Esketamin notwendig werden.
Das mit Adrenalin verbundene Risiko von Herzrhythmusstörungen kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Esketamin und halogenierten Kohlenwasserstoffen erhöhen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Esketamin und Vasopressin wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität hemmen, vermindern im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Verabreichung von Esketamin mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 hemmen, kann eine verringerte Dosierung von Esketamin erforderlich machen, um das erwünschte klinische Ergebnis zu erreichen.
Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität induzieren, erhöhen im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Verabreichung von Esketamin mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 induzieren, kann eine erhöhte Dosierung von Esketamin erforderlich machen, um das erwünschte klinische Ergebnis zu erreichen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Esketamin bei Schwangeren vor.
In veröffentlichten tierexperimentellen Studien mit Anästhetika/Sedativa wurde über unerwünschte Wirkungen auf die frühe Gehirnentwicklung berichtet (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
Esketamin Sintetica darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Esketamin passiert die Plazenta und kann bei Neugeborenen eine Atemdepression verursachen, falls es während der Geburt angewendet wird.
Stillzeit
Esketamin geht in die Muttermilch über. Daher darf Esketamin in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Esketamin auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der Behandlung mit Esketamin Sintetica kann das Reaktionsvermögen vermindert sein. Dies sollte in Situationen bedacht werden, die besonderer Wachsamkeit bedürfen, z. B. die aktive Teilnahme am Strassenverkehr. Nach einer Esketamin-Anästhesie darf der Patient mindestens 24 Stunden lang nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen, keine Maschinen bedienen und nicht ohne sicheren Halt arbeiten. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind generell abhängig von der Dosis und der Geschwindigkeit der Injektion und spontan reversibel.
Psychiatrische und das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffende unerwünschte Wirkungen sind häufiger, wenn Esketamin Sintetica als einziges Anästhetikum verabreicht wird.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Siehe Tabelle.
Gegenmassnahmen bei unerwünschten Wirkungen
Bei Gabe von hohen Dosen und schneller i.v.-Injektion ist an die Möglichkeit eines Atemstillstands zu denken. Ein Atemstillstand ist durch assistierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen einer ausreichenden Spontanatmung zu überbrücken.
Die Gabe von Hypnotika, insbesondere von Benzodiazepinen oder Neuroleptika, schwächt die unerwünschten Wirkungen von Esketamin Sintetica ab.

1 Wenn Esketamin als einziges Anästhetikum verabreicht wird, kann es bei bis zu 30 % der Patienten während des Erwachens zu dosisabhängigen Reaktionen kommen.
2 Die Inzidenz dieser Ereignisse kann durch die Verabreichung eines Benzodiazepins erheblich verringert werden.
* Bei längerer Anwendungsdauer (> 3 Tage) oder Arzneimittelmissbrauch.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Ab dem 25-Fachen der üblichen anästhetischen Dosis sind lebensbedrohliche Symptome zu erwarten.
Klinische Symptome einer Überdosierung sind Krämpfe, Herzrhythmusstörungen und Atemstillstand.
Ein Atemstillstand ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen einer ausreichenden Spontanatmung zu überbrücken.
Krämpfe sind durch intravenöse Gabe von Diazepam zu behandeln. Bei unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit Diazepam wird die Gabe von Phenytoin oder Thiopental empfohlen.
Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N01AX14
Wirkungsmechanismus
Esketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat mit starker analgetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine sogenannte dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie.
Wirkungsmechanismus
Esketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat mit starker analgetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine sogenannte dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie.
Pharmakodynamik
Seit Ende der 1970er-Jahre ist bekannt, dass die Ketamin-Racemat-Komponenten Esketamin und (R)-Ketamin sind. Der analgetische Effekt von Esketamin ist hauptsächlich auf die Blockade der N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptoren zurückzuführen. Die analgetisch-anästhetische Potenz des R- und S-Isomers entspricht etwa der Grössenordnung 1:4. Die Potenz von Esketamin ist etwa doppelt so hoch wie die von racemischem (R)(S)-Ketamin in gleicher Dosis. Esketamin verfügt über eine ausgeprägte lokalanästhetische Wirkung auf das Rückenmark und die peripheren Nerven.
Im EEG lassen sich unter Esketamin-Anästhesie Zeichen einer Dämpfung der bioelektrischen Grosshirnrindenaktivität beobachten, vor allem in den frontalen Arealen, und eine Aktivierung subkortikaler Strukturen nachweisen. Der Muskeltonus ist erhalten oder gesteigert, sodass die Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beeinträchtigt werden. Die Krampfschwelle wird nicht gesenkt. Unter Spontanatmung tritt eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks ein, die bei adäquater Beatmung ausbleibt.
Aufgrund der sympathomimetischen Wirkung führt Esketamin zu einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, wodurch auch der myokardiale Sauerstoffverbrauch bei gleichzeitig gesteigerter Koronardurchblutung zunimmt. Am Herzen selbst zeigt Esketamin eine negativ inotrope und antiarrhythmische Wirkung. Der periphere Widerstand ändert sich aufgrund gegensätzlicher Einflüsse kaum.
Nach Gabe von Esketamin kann eine mässige Hyperventilation beobachtet werden, ohne wesentliche Beeinträchtigung der Blutgase. An der Bronchialmuskulatur übt Esketamin einen relaxierenden Effekt aus.
Stoffwechsel, Endokrinium, Nieren- und Darmfunktion sowie das Gerinnungssystem werden durch Esketamin nicht beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den pharmakodynamischen Unterschieden sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der Enantiomere von Ketamin sehr ähnlich, d. h. es bestehen keine oder nur unwesentliche Unterschiede in der Pharmakokinetik von Esketamin und racemischem (±)-Ketaminhydrochlorid.
Somit kann auf die Erfahrungen mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von (±)-Ketamin (im Folgenden «Ketamin» genannt) zurückgegriffen werden. Die Pharmakokinetik von Ketamin ist linear.
Absorption/Distribution
Ketamin verteilt sich nach intravenöser Bolusgabe schnell in stark durchblutete Gewebe (z. B. Herz, Lungen und Gehirn), gefolgt von Muskulatur und peripherem Gewebe und anschliessend Fettgewebe; die Spitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1 Minute erreicht. Dabei finden sich ca. 6,5-fach höhere Konzentrationen im Hirngewebe als im Plasma. Ketamin passiert die Plazentaschranke. Es wird nach intramuskulärer Gabe in den M. deltoideus rasch (Absorptionshalbwertszeit: 2 bis 17 Minuten) resorbiert. Nach intravenöser Bolusgabe von 2,5 mg/kg beim Menschen dauert die Verteilungsphase von Ketamin rund 45 Minuten bei einer Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten, welche mit der Dauer des anästhetischen Effekts (rund 20 Minuten) korreliert. Nach intravenöser Bolusgabe von 1 mg/kg Esketamin liegen die Plasmakonzentrationen bei rund 2,6 μg/ml nach 1 Minute und 0,9 μg/ml nach 5 Minuten. Nach einer intramuskulären Dosis von 0,5 mg/kg Esketamin liegt die Esketamin-Spitzenkonzentration im Plasma bei rund 0,14 μg/ml nach 25 Minuten.
Ketamin ist nach intramuskulärer Applikation zu 93 % bioverfügbar. Es wird zu etwa 47 % an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Der Metabolismus erfolgt rasch und weitgehend quantitativ. Die metabolische Clearance ist demzufolge hoch (1'200 bis 1'500 ml/min).
Dabei entstehen u. a. (±)-Norketamin durch N-Demethylierung (über das Cytochrom-P-450-System) und ein (±)-Cyclohexenonderivat durch Dehydratisierung, die etwa 1/3 bis 1/10 bzw. 1/10 bis 1/100 der anästhetischen Wirkung von Ketamin ausmachen. In menschlichen Lebermikrosomen ist hauptsächlich das Enzym CYP3A4 für die N-Demethylierung von Ketamin zu Norketamin verantwortlich, während die Enzyme CYP2B6 und CYP2C9 einen geringeren Beitrag leisten.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Ketamin liegt bei 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) bis 186 Minuten (nach niedrig dosierter intravenöser Gabe); die Eliminationshalbwertszeit von (±)-Norketamin beträgt 240 Minuten.
Ketamin und seine Metaboliten werden vorwiegend renal eliminiert. Nach Gabe von 3H-Ketamin wurden 91 bis 97 % der Gesamtradioaktivität im 120-h-Urin und nur 3 % in den Faeces wiedergefunden. Im 72-h-Urin wurden nur 2,3 % bzw. 1,6 % der Dosis als freies Ketamin bzw. als freies (±)-Norketamin und 16 % der Dosis als Dehydronorketamin ausgeschieden.
In einer klinischen Studie (7 bis 8 Patienten pro Gruppe) wurden die Plasmaspiegel der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I (Norketamin) und II (Cyclohexenonderivat) nach intravenöser Gabe von 2 mg/kg Ketamin-Racemat, 1 mg/kg Esketamin bzw. 3 mg/kg (R)-Ketamin gemessen. In allen Fällen verliefen die Plasmaspiegelkurven der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I und II weitgehend parallel, d. h. ohne erkennbare pharmakokinetische Unterschiede. Ebenso waren die Absetzprofile in allen drei Gruppen vergleichbar.
In zwei neueren Studien konnte die Ähnlichkeit des pharmakokinetischen Profils von Esketamin, Ketamin-Racemat und (R)-Ketamin bestätigt werden.
Esketamin zeigte lediglich eine tendenziell schnellere Elimination mit einer grösseren Gesamtclearance als (R)-Ketamin und Ketamin-Racemat, was eine bessere Steuerbarkeit in der klinischen Anwendung ermöglicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität
In Studien mit einmaliger und wiederholter intravenöser Gabe entsprachen die Toxizitätssymptome einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung von Esketamin.
Genotoxizität/Kanzerogenität In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In den Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte sich in einer Peri-/Postnatalstudie an Ratten in allen Dosisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis Tag 4 post partum, die wahrscheinlich auf eine mangelnde Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist.
Sonstige Reproduktionsparameter waren in keiner Dosisgruppe beeinflusst. Ebenso zeigte sich kein Einfluss auf die Elterntiere der F1-Generation und deren Reproduktionsverhalten. Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.
In veröffentlichten tierexperimentellen Studien (auch an Primaten) mit Dosierungen, die eine leichte bis mässige Anästhesie induzieren, hat sich gezeigt, dass die Anwendung von Anästhetika (Flurane) oder Sedativa (Propofol, Ketamin), die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die GABA-Aktivität verstärken, während der schnellen Wachstumsphase des Gehirns oder der Synaptogenese einen Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn zur Folge haben kann, der wiederum mit dauerhaften kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Befunde ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Esketamin darf nicht mit Barbituraten, Diazepam, 4-Hydroxybuttersäure (Natriumsalz), Theophyllin, Furosemid-Natrium oder Natriumhydrogencarbonat gemischt werden, da sie chemisch inkompatibel sind und es zur Ausfällung kommen kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Der Inhalt ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Restmengen sind zu verwerfen.
Nur klare und farblose Lösungen dürfen verwendet werden.
Bei Verdünnung der Injektionslösung vor Anwendung als intravenöse Infusion:
Die chemische und physikalische Stabilität von gebrauchsfertigen Injektionslösungen, zubereitet mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukose-Injektionslösung, wurde bei Aufbewahrung bei 25 °C für 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach der Verdünnung sofort verwendet werden. Wenn das Präparat nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfrist und die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, jedoch sollte im Allgemeinen eine Lagerung über bis zu 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, die Verdünnung erfolgt unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Besondere Lagerungshinweise
Lichtgeschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung lagern.
Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen.

Zulassungsnummer

67994

Packungen

Esketamin Sintetica 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Ampullen 10 x 5 ml (B )
Esketamin Sintetica 25 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Ampullen 10 x 2 ml (B)
Ampullen 10 x 10 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, CH-6850 Mendrisio.

Stand der Information

Ausländisches Referenzarzneimittel: April 2020
Mit Ergänzung sicherheitsrelevanter Informationen durch Swissmedic: September 2021