Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den pharmakodynamischen Unterschieden sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der Enantiomere von Ketamin sehr ähnlich, d. h. es bestehen keine oder nur unwesentliche Unterschiede in der Pharmakokinetik von Esketamin und racemischem (±)-Ketaminhydrochlorid.
Somit kann auf die Erfahrungen mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von (±)-Ketamin (im Folgenden «Ketamin» genannt) zurückgegriffen werden. Die Pharmakokinetik von Ketamin ist linear.
Absorption/Distribution
Ketamin verteilt sich nach intravenöser Bolusgabe schnell in stark durchblutete Gewebe (z. B. Herz, Lungen und Gehirn), gefolgt von Muskulatur und peripherem Gewebe und anschliessend Fettgewebe; die Spitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1 Minute erreicht. Dabei finden sich ca. 6,5-fach höhere Konzentrationen im Hirngewebe als im Plasma. Ketamin passiert die Plazentaschranke. Es wird nach intramuskulärer Gabe in den M. deltoideus rasch (Absorptionshalbwertszeit: 2 bis 17 Minuten) resorbiert. Nach intravenöser Bolusgabe von 2,5 mg/kg beim Menschen dauert die Verteilungsphase von Ketamin rund 45 Minuten bei einer Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten, welche mit der Dauer des anästhetischen Effekts (rund 20 Minuten) korreliert. Nach intravenöser Bolusgabe von 1 mg/kg Esketamin liegen die Plasmakonzentrationen bei rund 2,6 μg/ml nach 1 Minute und 0,9 μg/ml nach 5 Minuten. Nach einer intramuskulären Dosis von 0,5 mg/kg Esketamin liegt die Esketamin-Spitzenkonzentration im Plasma bei rund 0,14 μg/ml nach 25 Minuten.
Ketamin ist nach intramuskulärer Applikation zu 93 % bioverfügbar. Es wird zu etwa 47 % an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Der Metabolismus erfolgt rasch und weitgehend quantitativ. Die metabolische Clearance ist demzufolge hoch (1'200 bis 1'500 ml/min).
Dabei entstehen u. a. (±)-Norketamin durch N-Demethylierung (über das Cytochrom-P-450-System) und ein (±)-Cyclohexenonderivat durch Dehydratisierung, die etwa 1/3 bis 1/10 bzw. 1/10 bis 1/100 der anästhetischen Wirkung von Ketamin ausmachen. In menschlichen Lebermikrosomen ist hauptsächlich das Enzym CYP3A4 für die N-Demethylierung von Ketamin zu Norketamin verantwortlich, während die Enzyme CYP2B6 und CYP2C9 einen geringeren Beitrag leisten.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Ketamin liegt bei 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) bis 186 Minuten (nach niedrig dosierter intravenöser Gabe); die Eliminationshalbwertszeit von (±)-Norketamin beträgt 240 Minuten.
Ketamin und seine Metaboliten werden vorwiegend renal eliminiert. Nach Gabe von 3H-Ketamin wurden 91 bis 97 % der Gesamtradioaktivität im 120-h-Urin und nur 3 % in den Faeces wiedergefunden. Im 72-h-Urin wurden nur 2,3 % bzw. 1,6 % der Dosis als freies Ketamin bzw. als freies (±)-Norketamin und 16 % der Dosis als Dehydronorketamin ausgeschieden.
In einer klinischen Studie (7 bis 8 Patienten pro Gruppe) wurden die Plasmaspiegel der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I (Norketamin) und II (Cyclohexenonderivat) nach intravenöser Gabe von 2 mg/kg Ketamin-Racemat, 1 mg/kg Esketamin bzw. 3 mg/kg (R)-Ketamin gemessen. In allen Fällen verliefen die Plasmaspiegelkurven der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I und II weitgehend parallel, d. h. ohne erkennbare pharmakokinetische Unterschiede. Ebenso waren die Absetzprofile in allen drei Gruppen vergleichbar.
In zwei neueren Studien konnte die Ähnlichkeit des pharmakokinetischen Profils von Esketamin, Ketamin-Racemat und (R)-Ketamin bestätigt werden.
Esketamin zeigte lediglich eine tendenziell schnellere Elimination mit einer grösseren Gesamtclearance als (R)-Ketamin und Ketamin-Racemat, was eine bessere Steuerbarkeit in der klinischen Anwendung ermöglicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten vor.