Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE10
Wirkungsmechanismus
Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade.
Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört.
Pharmakodynamik
Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
Everolimus in Kombination mit dem Aromataseinhibitor Exemestan in vitro in einer Aromatase-überexprimierenden Mammakarzinomzelllinie zeigte eine verstärkte Hemmung der Zellproliferation im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein. In vitro Studien zeigen, dass Estrogen-abhängige- und HER2+ Brustkrebszellen empfindlich sind auf die inhibitorischen Effekte von Everolimus, und dass die Kombinationsbehandlung mit Everolimus und Akt-, HER2- oder Aromatasehemmer, die anti-tumoröse Aktivität von Everolimus auf synergistische Weise verstärkt.
In Brustkrebszellen kann die Resistenz gegenüber Aromataseinhibitoren infolge der Aktivierung von AKT mittels Koadministration von Everolimus rückgängig gemacht werden.
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs
BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Everolimus + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival, OS), Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate, CBR), Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (quality of life, QOL) und Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-PS. Zusätzliche Endpunkte umfassten Veränderungen der Marker des Knochen-Turnovers nach 6 und 12 Wochen.
Die finale Analyse der PFS zeigte für Everolimus + Exemestan einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen gegenüber Placebo + Exemestan in Form einer 2.5-fachen Verlängerung des medianen PFS (Median: 7.82 Monate gegenüber 3.19 Monaten, HR 0.45; 95% KI: 0.38, 0.54, p-Wert <0.0001).
Die Analyse durch das unabhängige zentrale Review zeigte eine 2.7-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate gegenüber 4.14 Monaten, HR 0.38; 95% KI: 0.31, 0.48; p-Wert <0.0001).
Zum Zeitpunkt der Schluss-Analyse der Daten für das OS, als 55.1% der Patienten der Everolimusgruppe und 59.8% der Patienten der Kontrollgruppe gestorben waren, betrug die mediane Dauer des OS 31 Monate für Everolimus + Exemestan gegenüber 26.6 Monaten für Plazebo + Exemestan (HR = 0.89; 95% KI: 0.73, 1.10; p-Wert = 0.1426).
Der geschätzte Effekt der Behandlung auf das progressionsfreie Überleben wurde durch die vorab geplanten Subgruppenanalysen des PFS gemäss der Beurteilung durch den Untersucher bestätigt. Für alle analysierten Subgruppen konnte unter der Behandlung mit Everolimus + Exemestan ein positiver Behandlungseffekt gezeigt werden, wobei die Hazard Ratios gegenüber der Behandlung mit Placebo + Exemestan zwischen 0.25 und 0.62 lagen.
Die Subgruppenanalysen zeigten einen homogenen und konsistenten Behandlungseffekt über die wesentlichen demografischen und prognostischen Subgruppen hinweg, der unabhängig von der Sensitivität gegenüber vorgängigen hormonellen Therapien und vom Vorliegen viszeraler Metastasen war.
Fortgeschrittene neuroendokrine Tumore pankreatischen, gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs
RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Everolimus plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Everolimus gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
In die Studie RADIANT-3 wurden Patienten mit fortgeschrittenem pNET aufgenommen, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression ihrer Erkrankung erlitten hatten. Die Patienten wurden hinsichtlich einer vorausgegangenen zytotoxischen Chemotherapie (ja/nein) und des WHO-Performance-Status (0 vs. 1 und 2) stratifiziert. Eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil der BSC zulässig.
Primärer Endpunkt der Studie war das gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1) ermittelte PFS, entsprechend der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer. Nach einer dokumentierten radiologischen Progression konnten die Patienten durch den Prüfer entblindet werden: Die Patienten, die der Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren, konnten dann offen Everolimus erhalten.
Die sekundären Endpunkte umfassten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate ORR (vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder teilweises Ansprechen (partial response, PR)), die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben.
Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Everolimus (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).
Tabelle 2: RADIANT-3 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben

a Beinhaltet Entscheidungen bei Unstimmigkeiten zwischen der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer und der zentralen radiologischen Beurteilung
b Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rang-Test
Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug unter Everolimus 34.2% im Vergleich zu 8.9% unter Placebo.
Die objektive Ansprechrate gemäss Beurteilung durch den Prüfer betrug im Everolimus-Arm 4.8% im Vergleich zu 2.0% im Placebo-Arm.
Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Everolimus (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.
RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte doppelblinde Multicenter Phase-III-Studie von Everolimus als Monotherapie plus beste unterstützende Betreuung (best supportive care, BSC) versus Placebo plus BSC wurde an Patienten mit fortgeschrittenen gut differenzierten (G1 und G2) nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren (NET) gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs ohne Vorgeschichte oder aktive Symptome eines karzinoiden Syndroms durchgeführt. Die Randomisierung wurde nach vorangegangener Anwendung eines Somatostatinanalogons (SSA), Tumorursprung und Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO Performance Status) stratifiziert.
Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Überlebenszeitraum (progression-free survival, PFS), beurteilt nach den Beurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.
Sekundärer Endpunkt für die Studie war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS).
Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97) zu erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 40.4 Wochen für Patienten, die Everolimus erhielten und 19.6 Wochen für die, welche Placebo erhielten. Bei den Patienten im Placebo-Arm erfolgte zum Zeitpunkt der Progression kein Cross-Over auf Everolimus.
Die Studie zeigte einen statistisch signifikant grösseren klinischen Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo durch 2.8-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate versus 3.91 Monate). Dies resultiert in einer 52%igen Verringerung des Risikos einer Progression oder des Todes (HR 0.48; 95% KI: 0.35, 0.67; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert <0.001) durch unabhängige Beurteilung (s. Tabelle 3).
Tabelle 3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben

a Einseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test
Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die Everolimus oder Placebo erhielten (HR= 0.90 [95% CI: 0.66 to 1.24])
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
In RECORD-1 (CRAD001C2240), einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Behandlung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor Tyrosinkinaseinhibitor (Sunitinib, Sorafenib oder beide) fortgeschritten war, mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beide in Verbindung mit bester supportiver Behandlung. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt. Die Patienten wurden gemäss dem prognostischen Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und einer vorausgegangenen antitumoralen Therapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI) stratifiziert.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben dokumentiert gemäss RECIST-Kriterien («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») und bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Gutachter. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: die in den Placeboarm randomisierten Patienten konnten dann offen mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimanalyse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.
Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Everolimus- (n = 277) oder Placeboarm (n = 139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85], 77% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien [1 Behandlung: 74%, 2 Behandlungen: 26%]).
Everolimus war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Risiko einer Progression oder des Todes war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Resultate des progressionsfreien Überlebens

a Stratifizierter Log-Rank-Test
Die 6-Monats-Werte des progressionsfreien Überlebens betrugen 36% für Everolimus im Vergleich zu 9% für Placebo.
Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Everolimus und bei keinem unter Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Überlebensvorteil spiegelt demnach in erster Linie die Population mit stabilisierter Erkrankung wider (entspricht 67% der Everolimus-Behandlungsgruppe).
Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Everolimus hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Everolimus von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
Andere Studien
Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Everolimus (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Everolimus (10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit dem für Everolimus bekannten Anwendungsgebiet der Onkologie, mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.