Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Everolimus gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Everolimus in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Everolimus mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Everolimus gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
Impfungen
Der Einsatz von Lebendvakzinen und enger Kontakt mit Lebendvakzin-Geimpften sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden (s. «Interaktionen»).
Komplikationen bei der Wundheilung
Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschliesslich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus geboten.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Interaktionen
Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
Wirkung von Everolimus auf andere Arzneimittel
Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:
Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Everolimus und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid bei einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Everolimus/Placebo) von 1.47 (90%-KI: 1.32-1.64). Es ist unwahrscheinlich, dass diese Erhöhung einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeitsantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren hat.
Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte die Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 71%. Der Anstieg der Spiegel von Exemestan hat vermutlich keinen Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Everolimus
Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:
Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B.Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.
Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und Pgp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol)bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Everolimus-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/Pgp-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
·Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
·Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht)
·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
·Cannabidiol (Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5-fache erhöht).
Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.
Die Anwesenheit bzw. Abwesenheit von Substraten von CYP3A4 und/oder PgP bei der Verabreichung von Everolimus verursachte keine erkennbaren Unterschiede der Cmin von Everolimus unter der Behandlung mit Tagesdosen von 10 mg oder 5 mg.
Die gleichzeitige Verabreichung schwacher Inhibitoren von CYP3A4 mit oder ohne PgP-Inhibitoren hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Cmin von Everolimus unter der Behandlung mit dem Regime 10 mg oder 5 mg täglich.
Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:
Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen senken.
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es in der Regel erforderlich, die Dosis anzupassen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte Cmax um 58% und die AUC um 63%.
Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.
Impfungen
Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Everolimus weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Everolimus zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.