Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe von Everolimus Tabletten sind Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten fettfreien Imbiss 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 5 bis 70 mg Everolimus erreicht. Cmax ist proportional zur Dosis bei Tagesdosen zwischen 5 und 10 mg. Bei Einzeldosen von 20 mg und mehr ist Cmax geringer als bei Dosisproportionalität zu erwarten wäre. Die AUC zeigt jedoch Dosisproportionalität über den gesamten Dosisbereich von 5 bis 70 mg.
Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Everolimus 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.
Distribution
Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig und beträgt 17% bis 73%. Die Menge Everolimus im Plasma ist ungefähr 20% bei Blutkonzentrationen, die bei Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag beobachtet wurden. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%.
Metabolismus
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente im humanen Blut. Sechs Hauptmetaboliten von Everolimus wurden im Blut erkannt, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch in Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass überwiegend die Muttersubstanz zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus beiträgt.
Elimination
Es wurden keine spezifischen Eliminationsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Daten von Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Faeces gefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.
Linearität/Nicht Linearität
Nach Verabreichung von Everolimus Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis von Everolimus Tabletten an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde.
In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Patienten bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus war durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/Min.) nicht beeinflusst.
Ältere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Everolimus-Clearance (CL/F: Bereich 4.5-54.7 Liter/Stunde) gefunden.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Everolimus bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ethnizität
Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Transplantationspatienten im Durchschnitt um 20% höher.
Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen
Es gab eine mässige Wechselwirkung zwischen der Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 (P4E-BP1) im Tumorgewebe und der durchschnittlichen Cmin von Everolimus im Steady-State im Blut nach täglicher Verabreichung von 5 oder 10 mg Everolimus. Weitere Daten legen nahe, dass die Hemmung der Phosphorylierung der S6-Kinase auf die Hemmung von mTOR durch Everolimus sehr empfindlich reagiert. Die Hemmung der Phosphorylierung von eIF-4G war nach der täglichen 10 mg-Dosis bei allen Cmin-Werten vollständig.