Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht-infektiöse Pneumonitis
Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus Zentiva (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Everolimus beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Everolimus ohne Dosisänderung fortführen.
Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Everolimus wieder begonnen werden.
Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 ist die Behandlung mit Everolimus bis zur Besserung auf weniger oder gleich Grad 1 zu unterbrechen. Abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten kann die Behandlung mit Everolimus Zentiva mit einer im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis um ca. 50% reduzierten Dosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Everolimus abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein.
Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet.
Infektionen
Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Everolimus entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Everolimus sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung oder das Absetzen von Everolimus in Erwägung gezogen werden. Falls während der Behandlung mit Everolimus eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, sollte Everolimus umgehend und endgültig abgesetzt und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie behandelt werden.
Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
Komplikationen bei oder nach Strahlentherapie
Schwerwiegende Strahlenreaktionen (einschliesslich Strahlenösophagitis, strahlenbedingter Pneumonitis und Hautschädigung durch Strahlen) wurden berichtet, wenn Everolimus während oder unmittelbar nach der Strahlentherapie angewendet wurde. Bei Patienten, die Everolimus in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Strahlentherapie anwenden, ist daher besondere Vorsicht erforderlich.
Ausserdem wurde bei Patienten, die Everolimus einnahmen und zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, über das Auftreten eines Radiation-Recall-Syndroms berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
Angioödem bei Monotherapie sowie gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein fünffach erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) gegenüber einer Monotherapie mit Everolimus alleine (annähernd 3% bzw. 0.6%).
Ereignisse von Nierenversagen
Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Everolimus behandelt wurden. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Labortests und Überwachung»).
Stomatitis
Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Everolimus (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Everolimus plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
Labortests und Überwachung
·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Everolimus wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und regelmässig danach empfohlen.
·Serumglukose und Lipide: Bei Patienten unter Everolimus wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose und der Lipidwerte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Everolimus erreicht werden.
·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Everolimus berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Everolimus kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und regelmässig danach empfohlen.