Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01DX22
Wirkungsmechanismus
Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Herzinsuffizienz ist mit einer Störung der Stickstoffmonoxid (NO)-Synthese und einer verminderten Aktivität des NO-Rezeptors sGC assoziiert. Die lösliche Guanylatcyclase katalysiert die Synthese von intrazellulärem zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), einem wichtigen Signalmolekül, welches wichtige physiologische Prozesse wie Herzkontraktilität, Gefässtonus und kardiales Remodeling reguliert. Ein Mangel an cGMP, das durch sGC katalysiert wird, trägt zur myokardialen und vaskulären Dysfunktion bei. Vericiguat stellt den entsprechenden Ausfall im Signalpfad durch direkte Stimulation der sGC unabhängig von und synergistisch mit NO wieder her, damit die Konzentration an intrazellulärem cGMP ansteigt, um sowohl die myokardiale als auch die vaskuläre Funktion zu fördern. Der zusätzliche kardiovaskuläre Nutzen von Vericiguat bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist daher auf die aktive Beseitigung der Störung im NO-sGC-cGMP-Signalweg zurückzuführen, welcher für die Progression der Herzinsuffizienz verantwortlich ist.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Vericiguat wurden nach einmaliger und wiederholter Gabe an gesunde Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilt. Die Wirkungen entsprechen dem Wirkmechanismus eines sGC-Stimulators und führen zu einer Relaxation der glatten Muskulatur und Vasodilatation. Im Lauf der VICTORIA-Studie sank der systolische Blutdruck bei Patienten unter Vericiguat um etwa 1 bis 2 mmHg mehr als in der Placebogruppe.
In einer 12wöchigen placebokontrollierten Dosisfindungsstudie (SOCRATES-REDUCED) an Patienten mit Herzinsuffizienz führte Vericiguat als Zusatz zur Standardtherapie im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Reduktion der NTproBNP-Konzentration, einem Biomarker der Herzinsuffizienz. In VICTORIA war die geschätzte Reduktion der NTproBNP-Konzentration zwischen Baseline und Woche 32 bei Patienten unter Vericiguat grösser als in der Placebogruppe.
Klinische Wirksamkeit
VICTORIA
Bei VICTORIA handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, multizentrische Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Verquvo und Placebo an 5050 erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA -Klasse II-IV) und einer linksventrikulären Auswurfsfraktion ≤45% nach Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate vor Randomisierung oder ambulante Anwendung von i.v. Diuretika zur Therapie der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisierung).
Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) (Zeit bis zum ersten Auftreten).
Die Behandlung wurde mit 2.5 mg Vericiguat einmal täglich eingeleitet und abhängig von der Verträglichkeit in etwa 2wöchigen Abständen auf 5 mg einmal täglich und anschliessend auf 10 mg einmal täglich erhöht. 90% der Gruppe unter Vericiguat erhielten bis zum Ende der Studie die angestrebte Zieldosis von 10 mg.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für den primären Endpunkt betrug 11 Monate.
Das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren. Bei der Randomisierung waren 59% der Patienten in NYHA-Klasse II, 40% in NYHA-Klasse III und 1% in NYHA-Klasse IV. Die mittlere linksventrikuläre Auswurfsfraktion (LVEF) betrug 29%. Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 62 ml/min/1.73 m2; 10% der Patienten hatten eine eGFR ≤30 ml/min/1.73 m2. In VICTORIA wurden 67% der Patienten innerhalb von 3 Monaten nach dem Index-Ereignis HF-Hospitalisierung aufgenommen; 17% wurden innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach einem solchen Ereignis und 16% innerhalb von 3 Monaten nach ambulanter Behandlung einer sich verschlechternden HF mit i.v. Diuretika aufgenommen. Die mediane NTproBNP-Konzentration zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug 2816 pg/ml.
Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (73%), Betablockern (93%), Mineralokortikoidantagonisten (70%) und einer Kombination aus einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker und einem Neprilysin-Inhibitor (ARNI; 15%) eingestellt. 28% hatten einen implantierten Defibrillator und 15% einen biventrikulären Schrittmacher. 91% der Patienten wurden mit 2 oder mehreren Arzneimitteln (Betablocker, RAS [Renin-Angiotensin-System] -Inhibitoren oder MRA) gegen Herzinsuffizienz behandelt und 60% erhielten alle 3 Medikationen.
Verquvo senkte gegenüber Placebo das Risiko für KV-Tod oder Hospitalisierung signifikant (Hazard Ratio [HR]: 0.90, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.82-0.98; p=0.019). Im Verlauf der Studie kam es unter Vericiguat zu einer jährlichen absoluten Risikoreduktion (ARR) von 4.2% im Vergleich zu Placebo (NNT=24 für 1 Jahr); siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Behandlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte

*Gesamtzahl der Patienten mit einem Ereignis pro 100 Risikojahren.
†Hazard Ratio (Vericiguat gegenüber Placebo) und Konfidenzintervall aus einem proportionalen Hazard-Modell nach Cox.
‡Aus dem Log-Rank-Test.
§ Jährliche absolute Risikominderung, berechnet als Differenz (Placebo-Vericiguat) in Prozent pro Jahr.
¶Bei Patienten mit mehreren Ereignissen wird nur das erste Ereignis, das zum kombinierten Endpunkt beiträgt, gezählt.
N: Anzahl der Patienten in der Intent-to-Treat (ITT)-Population. n: Anzahl der Patienten mit einem Ereignis.
Der Effekt auf den primären kombinierten Endpunkt war weitgehend konsistent für die vordefinierten Subgruppen ausgenommen jene in Abhängigkeit vom NT-proBNP-Spiegel und der linksventrikulären Auswurffraktion zu Studienbeginn (Abbildung 1). Bei Patienten mit einem ausgeprägten Anstieg des NTproBNP (Quartil 4) war das Risiko für den KV-Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der Vericiguat-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe erhöht. Auch unterstützen die Subgruppenanalysen die Wirksamkeit von Verquvo uneingeschränkt nur für Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (<40%).
Abbildung 1: Subgruppenanalyse für den primären Endpunkt in Abhängigkeit von Baseline NT-proBNP-Spiegel und Auswurffraktion